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【分享】體外診斷試劑臨床評價常見問題探討

日期:2022-02-15

? ? ? ?根據《體外診斷試劑注冊管理辦法》第二十八條的規定，體外診斷試劑臨床評價是指申請人或者備案人通過臨床文獻資料、臨床經驗數據、臨床試驗等信息對產品是否滿足使用要求或者預期用途進行確認的過程[1]。管理辦法的制定引入了IMDRF（原GHTF全球醫療器械協調工作組）對醫療器械臨床管理的新概念和思路，其中臨床文獻資料、臨床經驗數據、臨床試驗都是獲取臨床數據的形式，從而提供臨床證據。臨床評價是數據收集、數據鑒別、數據分析的一個過程，然而由于體外診斷試劑的原材料、工藝、方法學的差異，導致同品種不同廠家的產品很難通過臨床文獻、經驗數據進行比對，即無法證明產品的等同性。因此，在我國體外診斷試劑的現行法規下，臨床評價是指提供臨床證據的過程或形式，目前提供臨床證據的形式只有2種途徑，即通過臨床機構進行的臨床試驗和申請人自行選擇符合要求的單位進行的非臨床試驗的臨床評價。本文主要針對需要進行臨床試驗的臨床評價情況進行討論。

1.臨床評價方式

? ? ???國家藥監局通過制定并適時調整《免于進行臨床試驗的體外診斷試劑目錄》來劃分產品的臨床評價途徑。值得注意的是，免臨床目錄中的產品并不一定可以免于臨床試驗：①根據免臨床的目錄的規定，預期用途為患者自測或新生兒檢測相關的產品，不屬于免于進行臨床試驗的產品范圍。②在免臨床目錄，但預期用途與目錄中的預期用途相差大或為全新的方法學，則亦不屬于免臨床試驗范圍[2]。

? ? ?? 2018年1月，國家藥品監督管理總局組織制定并發布了《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》，此指導原則為申請人增加了一個臨床試驗數據的補充形式，但應充分考慮技術審評要求、受試人群及臨床試驗條件的差異，并在提交境外臨床試驗數據前，與審評部門進行充分溝通，對數據的科學性、充分性等作出判斷，以確定是否可用于此次臨床試驗數據的補充[3]。

2.臨床機構的選擇

? ? ???為了鼓勵更多醫療機構參與醫療器械臨床試驗，釋放臨床資源，增加臨床試驗機構的數量，更好地滿足醫療器械臨床試驗的需求，鼓勵醫療器械產品創新、促進醫療器械產業健康發展，原國家食品藥品監管總局和原國家衛生計生委聯合發布了《醫療器械臨床試驗機構條件和備案管理辦法》。根據《總局辦公廳關于做好醫療器械臨床試驗機構備案工作的通知》（食藥監辦械管[2017]161號），自2019年1月1日起，醫療器械（包括體外診斷試劑）臨床試驗申辦者應當選取已經在備案系統備案的醫療器械臨床試驗機構，其中的特殊要求為對于列入需進行臨床試驗審評項目的第三類產品需要臨床機構為三級甲等醫院，主要研究者應參加過3個以上醫療器械或藥物臨床試驗。除了對臨床機構的資質有明確規定外，申請人還應考慮臨床機構的能力，如擬評價的項目開展情況，是否有充足的樣本來源，被考核試劑、對比試劑及配套設備，是否經過了此項目的室間質評等。

3.比對產品/對比方法的選擇

? ? ???無論是需要進行臨床試驗、還是免于進行臨床試驗的臨床評價，都會面臨選擇何種比對試劑或參考方法進行比較。體外診斷試劑在進行臨床試驗時一般采用被考核試劑與臨床參考標準和/或已上市同類產品進行比較研究的方法，評價被考核試劑的臨床性能，為該產品安全性、有效性的確認提供科學有效的臨床證據。

? ? ???對于非新研制產品，可選擇與已上市同類產品進行比對。“已上市同類產品”指的是境內批準上市的同類產品。這類產品在選擇時首先應考慮可比性，可比性是進行臨床比對的前提，而可比性一般指方法學不低于待評價產品或與待評價產品較為接近的，溯源性相同，參考區間相近的產品，除此之外還應考察比對產品與待評價產品是否具有相同的預期用途（樣本類型、目標人群、臨床判斷）。而對于聯檢類產品，或涉及多個指標同時檢測的產品，如自身抗體譜類產品，如比對產品不足以涵蓋申請產品的項目時，可以考慮增加另外的比對產品，使得比對產品的總體檢測項目涵蓋申請產品。

? ? ???總局辦公廳關于規范醫療器械產品分類有關工作的通知中指出新研制產品是指未在我國境內上市的全新產品，與已上市產品相比，產品的技術原理、結構組成、使用部位或技術特點、預期目的等發生了影響產品分類的實質性變化[4]。這類產品應與臨床“金標準”進行比對。對于目前臨床上沒有可參照的臨床參考標準或現有臨床參考標準不能全面評價產品臨床性能的情況，臨床試驗設計時，在確認被測物臨床檢測意義的前提下，還應依據現有臨床實踐和理論基礎選擇適當的實驗室方法進行檢測性能評價，與臨床公認的、標準化的實驗室參考方法進行對比試驗。如果有境外已批準上市的同類產品，應謹慎選擇。比如國內產品上市前的注冊認證與歐盟等國家的認證體系不同，對產品的風險分類及管理要求存在差異，不能單純以取得歐盟CE認證為依據而作為比對產品，要仔細分析比對產品是否具有相同的預期用途，且該產品經過了充分的性能驗證和確認。實驗室檢測過程中可實現良好的質量控制，并被臨床廣泛認可能夠用于相關標志物檢測，則該產品亦可將實驗室檢測方法用作對比方法。

4.樣本的選擇及要求

? ? ???體外診斷試劑的臨床試驗或免于臨床試驗的臨床評價都涉及臨床樣本的入選，入選應有嚴格的入組標準，并受產品的預期用途、性能指標等的影響。而申請人往往在樣本入選時流于形式，造成入選的樣本評價不夠充分或不相匹配。

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4.1根據預期用途

? ? ???所有產品的注冊申報資料中都應包含對預期用途的說明，預期用途應描述醫療器械產品基于何種原理機制，在臨床應用上達到何種預期作用[5]。體外診斷試劑的預期用途是指產品的一般用途或功能，包括樣本類型、被測物和適應癥等。適應癥是指體外診斷試劑診斷、預防、預測、治療監測或預后觀察的疾病或狀態，包括適用人群。而對于體外診斷試劑而言，預期用途從宏觀上可以分為如：①對用于早期診斷、療效監測、預后判斷等用途的體外診斷試劑。如用于療效監測的試劑，應針對同一患者不同時期進行取樣；用于預后判斷的試劑，應提供隨訪期的診斷信息。②對于試劑檢測結果有明確疾病指向的產品，其納入的病例應有臨床明確診斷信息，如超敏C反應蛋白，臨床上主要針對主要用于評價心血管疾病風險，這時納入的樣本類型主要為具有心血管疾病的人群。再如新型冠狀病毒檢測試劑，入組人群應為疑似人群、確診/排除病例，不應入組無相關病例。此外入組的樣本類型應與說明書聲稱一致，而對于涵蓋不同樣本類型的，在比對過程中還應注意不應超出比對試劑的樣本適用類型。

4.2根據產品性能

? ? ???臨床試驗，也是對產品性能的驗證，因此納入的樣本應盡量足夠并有效，如樣本濃度應覆蓋整個線性范圍，并均勻分布，陽性樣本量一般要求30%~50%。根據其流行病學特征，針對發病率較低疾病的產品，可酌情減少陽性樣本量。此外，還應考慮醫學決定水平處附近的樣本分布，如高敏/超敏肌鈣蛋白的臨床試驗，目前臨床上已達成共識認可高敏肌鈣蛋白在急性心肌梗死診斷的臨床應用價值，高敏對AMI的診斷價值要優于傳統cTnI，有更高的敏感度，可作為快速診斷的篩查。因此其更低的檢出限及更低的cut-off值對申請該產品的意義顯而易見。然而如果該產品檢測范圍很寬，臨床上存在很多高值的樣本，在分析cut-off值附近的醫學決定水平處的偏倚分析時，由于高值樣本對低臨界值偏倚計算過程的回歸標準誤差產生較大影響，最終造成低臨界值的偏倚過大，因此在入選樣本時應考慮入選更多低值附近的樣本。由于臨床樣本成分的復雜性，產品對干擾物的表現是評價產品性能的重要內容之一，應在臨床比對過程中納入干擾樣本，關于干擾樣本的研究，美國EP7-A2做了具體的介紹，干擾的涵蓋范圍廣，包括內源性、外源性、干擾物、基質效應、交叉反應相似物、抗凝劑等，這類樣本應在性能研究中進行還是需要在臨床試驗、比對中予以呈現，如需納入臨床樣本中，需要納入何種干擾，以及納入多少，至今并沒有具體的執行標準。

4.3樣本量

? ? ???一直以來體外診斷試劑臨床試驗的例數一直是個值得討論的問題。2015年發布的《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》中對例數有明確規定，然而這些僅僅是針對例數要求的一個最低要求，絕不是充足條件。體外診斷試劑臨床試驗的樣本量與多種因素相關，如產品的預期用途、樣本分層設計、檢測的可重復性、干擾因素、亞組間的差異性以及被測物特點，預期達到的靈敏度、特異性等，因此樣本量的估算應該視具體產品而定。在《體外診斷試劑臨床試驗指導原則（征求意見稿）》中對樣本量已不做硬性規定，由企業自行計算滿足臨床統計學要求的樣本例數，這一理念的轉變更加趨于科學化。

5.數據統計與分析

? ? ???基于臨床試驗的比對結果，建議對所有產生的數據進行分析，而不是簡單的羅列，對試驗中所有不一致結果均應結合患者的流行病學背景、臨床癥狀等信息進行充分的分析。具體的統計方法可參照2013年8月CLSI發布的EP9-A3《用患者樣本進行方法學比對及偏移評估——批準指南；第三版》文件，首先充分運用差異圖進行數據觀察，數據具有恒定的SD還是CV，亦或是混合的模式，根據數據特點再選擇更合適的回歸分析方法，包括加權的使用，戴明回歸、PassingBablok，然后針對不同差異圖進行偏倚分析，并應重視醫學決定水平處或參考值附近的偏倚評估。

6.小結

? ? ???臨床評價是各個國家和地區推動醫療器械創新網研發、加快產品上市進程中關注的共同話題。2018年中國作為IMDRF輪值主席國，積極參與了臨床評價項目的工作，借鑒汲取國外最前沿的審評理念和監管思路，也出臺了一系列指導文件，比如《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》《真實世界數據用于醫療器械臨床評價技術指導原則（征求意見稿）》《免于進行臨床試驗的體外診斷試劑同品種比對技術指導原則（征求意見稿）》等，進一步使醫療器械臨床評價科學化、合理化、規范化。

參考文獻略

作者：劉露

單位：國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心

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