前言

隨著全球人口老齡化的日益加劇，骨質流失和骨折成為了當前備受關注的問題。相關數(shù)據(jù)顯示，全球每年有超過220萬人次的植骨手術，這極大地刺激了骨再生的相關研究。根據(jù)《中國骨質疏松白皮書》數(shù)據(jù)顯示，我國目前骨質疏松患者數(shù)量接近7000萬，加上，我國各種關節(jié)炎重癥患者超過8000萬人，現(xiàn)有肢殘患者約75萬人，每年新增骨損傷患者約300萬人，作為骨組織修復的人工骨材料，存在巨大的發(fā)展空間。

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一、人工骨行業(yè)概述

1、什么是人工骨？

在骨科領域，由于嚴重創(chuàng)傷、骨腫瘤、骨髓炎等多種原因所致的骨缺損十分常見。當需替換關節(jié)或治療骨斷裂時，最理想的方式是通過組織再生功能實現(xiàn)骨的自身修復。然而在許多情形下，人體骨并不能實現(xiàn)自身修復。例如骨組織壞死、骨關節(jié)創(chuàng)傷等，此時外科醫(yī)生會進行骨組織修復，而使用的修復材料通常有三類：自體骨、金屬假體、人工骨。其中，自體骨滿足骨傳導、骨誘導性，且無免疫排斥反應，但是會因為取骨造成二次創(chuàng)傷，導致感染風險以及系列并發(fā)癥；金屬假體存在松動、斷裂等問題。因此，人工骨替代材料移植、修復骨缺損成為醫(yī)學研究的重點[1]。

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2、人工骨的歷史

人工骨一開始是作為義肢材料設計的，可以替代自體骨移植材料來治療患者。起初的人工骨是由金屬和固體陶瓷制成的，為的是增強強度，但是材料的剛度使人工骨難以混入骨組織中，并且無法在兒童中長期使用。

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1971年人們發(fā)現(xiàn)海珊瑚具有與人骨相類似的孔隙結構，開始應用原始珊瑚碳酸鈣作為植骨材料，但是珊瑚骨質地脆、吸收快，在骨缺損處只具有支架和骨引導作用，而無骨誘導能力。單純珊瑚植入機體后有一定的體積喪失，對于較大的骨質缺損，僅用珊瑚難以達到完全修復。

1986年，研究學者制造出了與天然骨骼類似的材料羥基磷灰石（羥基化磷酸鈣）制成的人造骨骼以及由可被組織自然吸收和替代的磷酸三鈣制成的人造骨骼，這兩種人工骨的出現(xiàn)，刺激了人工骨材料的高速發(fā)展[2]。但是，由于這些材料仍然太硬，無法加工和調(diào)整以用于移植。所以各研究學者紛紛在此基礎上進行改良和研究。

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由于無機材料不易被吸收，尤其是經(jīng)高溫灼燒的無機材料，植入后與周圍組織的界面長期存在；而有機材料雖然誘導成骨性能較好，但植入早期缺乏足夠的力學強度，且提取量較少；所以人工骨的研究方向越來越向復合材料發(fā)展，復合材料既有無機材料也有有機材料，使人工骨能夠體現(xiàn)兩者的優(yōu)點。

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3、人工骨材料分類

人工骨材料多為骨傳導材料或復合骨誘導因子材料，臨床應用較多的有以下幾類：1、具備骨傳導性的材料，能夠提供被動的多孔支架，支持或引導骨形成，代表材料有硫酸鈣、陶瓷、磷酸鈣水泥、膠原、生物活性玻璃、合成聚合物。2、具備骨誘導性的材料，能夠提供干細胞分化為成骨細胞，代表材料有脫鈣骨基質、骨形態(tài)發(fā)生蛋白、生長因子、基因治療。3、具備復合特性的材料，既可以提供被動的多孔支架，同時也能夠促進骨的形成，通常將生長因子或基質細胞與多孔的無機材料結合起來使用，打造出三維支架，從而在提供有效力學強度的同時促進骨組織的生長與愈合，代表材料有可發(fā)育生物陶瓷仿生人工骨、羥基磷灰石類活性人工骨材料等、膠原蛋白類結合無機材料人工骨等。

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二、人工骨市場情況分析

1、國外市場

根據(jù)Grand View Research的行業(yè)報告顯示，2018年全球骨移植及替代品市場規(guī)模估計為25.8億美元，預計在預測期內(nèi)復合年增長率為4.1％。越來越多的脊柱融合手術，目標人群以及同種異體移植的采用是該市場的主要增長動力。根據(jù)聯(lián)合國人口與經(jīng)濟事務部的數(shù)據(jù)，2013年60歲以上的人口為8.41億，預計2050年將達到20億。因此，隨著老年人口的增加會極大的增加骨科疾病的發(fā)病數(shù)量，隨之帶來的就是大量的骨科手術量，這也會極大的刺激人工骨組織材料的需求[3]。

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2、國內(nèi)市場

根據(jù)《中國醫(yī)療器械藍皮書2019版》顯示，2018 年中國骨科植入物市場銷售售規(guī)模約為262億元，從2017年的225億元增加了37億元，增長率高達16.44%，并且2017年、2016年的增長率都保持在16%以上。在2018 年，中國骨科市場中關節(jié)的市場份額為27.86%，與2010年比較，關節(jié)的市場份額有明顯的增長，而創(chuàng)傷市場份額存在緊縮趨勢，表明我國骨科植物發(fā)展慢慢趨向成熟，和國際的細分市場分布靠攏。

預計2019年至2024年，中國創(chuàng)傷植入物市場銷售收入復合增長率約為12%，脊柱植入物市場銷售收入復合增長率約為14%，人工關節(jié)植入物市場銷售收入復合增長率約為15%。值得指出的是，在2019年，骨生物材料在全球銷售額達到了50億美元，而中國的占有量非常少，仍處于萌芽階段[4]。

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根據(jù)《中國骨質疏松白皮書》數(shù)據(jù)顯示，我國骨質疏松患者數(shù)量接近7000萬。另外，目前我國各種關節(jié)炎重癥患者超過8000萬人，現(xiàn)有肢殘患者約75萬人，同時，每年新增骨損傷患者約300萬人，意味著中國需要進行骨修復的人群會逐步的增多，對人工骨組織材料的需求會越來越大，而且伴隨著慢性關節(jié)炎患病率的上升以及全球老年人口的增加，全球的人工骨材料市場都會迎來巨大的發(fā)展機會，同時，不斷增多的運動損傷病例也會刺激全球骨生物材料市場，促進全球人工骨生物材料的發(fā)展。

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三、人工骨發(fā)展趨勢

1、3D打印人工骨

2016年，美國西北大學的科學家在《Science Translational Medicine》雜志上發(fā)表了他們在3D打印骨組織材料的研究。領導研究團隊的Ramille Shah博士將他們設計的材料稱作為超彈性骨骼。該材料具有高度的通用性，同時具備骨再生功能，該材料的主要成分仍然是羥磷灰石。Shah和她的同事在溶劑中混合了90％的羥基磷灰石和10％的具有生物相容性以及可生物降解的醫(yī)用聚合物，使材料更像液體而不是固體。該團隊將此混合物稱為墨水，因為它是專門應用在3D打印機上的，超彈性骨骼用途廣泛，可以根據(jù)不同強度需求進行印刷。其中包括高彈性的骨骼，可以承受較大載荷的骨骼以及更空心或密集的骨骼。Shah博士稱這些機械性能取決于3D打印物體的結構。該技術能夠為每個患者定制合成骨，并且具有非常廣的應用范圍，包括脊柱骨折的修復，運動醫(yī)學損傷以及需要軟組織到骨頭愈合的ACL和肩袖損傷[5]。

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目前，噴墨打印正成為生產(chǎn)人工骨的有效方法。首先，通過重建從患者那里獲得的CAT掃描圖像來創(chuàng)建骨骼模型。然后將人造骨材料用作3D打印的“墨水”。根據(jù)移植的分辨率，將3D骨骼模型分為幾層。打印機將打印一層，然后再打印最后一層，最后生成人造骨骼。最近的多數(shù)研究表明，羥基磷灰石（HA）納米晶體是噴墨印刷人造骨的理想材料。HA納米晶體是通過濕法合成的，分別使用磷酸氫二銨和氯化鈣作為磷和鈣的前體。此外，在一些研究報告中，PCL還可以用于人造骨骼的噴墨印刷生產(chǎn)。與修復受損的骨頭相比，3D打印技術可以生產(chǎn)出滿足個性化修復需求的植入物。另一方面，3D打印技術生產(chǎn)的植入物對患者幾乎沒有不良影響。不同類別的宿主細胞，例如淋巴細胞和紅細胞，對人工移植物的免疫反應最小[6]。

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對全球知名醫(yī)療器械公司的骨科戰(zhàn)略進行分析，我們發(fā)現(xiàn)手術機器人和3D打印都是他們關鍵布局方向。美國通用公司投入了15億美元用于3D打印與增材制造領域；強生公司也與3D打印骨科植入物領域的知名企業(yè)密切合作。而隨著3D打印技術的日漸成熟，醫(yī)療領域有望形成規(guī)模化定制市場。根據(jù)相關數(shù)據(jù)，3D打印收入中大約有13％來自醫(yī)療行業(yè)。在2016年，全球3D打印骨科市場總值為5億美元，預計到2025年底將達到34.41億美元。并且骨科植入物是3D打印技術最早實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的醫(yī)療醫(yī)療器械創(chuàng)新網(wǎng)之一，能夠根據(jù)患者的尺寸和需求實現(xiàn)真正的定制化，從而改善醫(yī)療能力。與現(xiàn)有方法相比，顯著的進步是定制打印的骨骼可以迅速誘導骨骼再生和生長。

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2、復合材料人工骨

傳統(tǒng)人工骨通常具有良好生物相容性和骨傳導性，但是缺乏誘導因子，只能當做填充材料，無法促進骨再生；而活性生物骨作為定向修復骨材料，兼具骨誘導、骨傳導活性，根據(jù)相關臨床試驗顯示生物活性骨治療效果不低于自體骨移植預后效果，因此活性生物骨將成為目前骨缺損治療中的最佳植入材料。

研究人員開發(fā)了兼具兩者優(yōu)點的復合骨填充材料，如膠原蛋白 - 磷酸三鈣復合材料、血小板濃縮物 - 動物源骨粉復合材料、HA和 β-TCP復合材料等。這些材料的合成發(fā)展都預示著從人工骨的研發(fā)從單一材料到復合材料，骨缺損的修復材料始終向理想化的具有骨生成性、骨誘導性、骨傳導性、生物相容性及適當降解速率等方向快速發(fā)展，復合材料的應用給骨替代材料開辟了更為廣闊的前景。

四、人工骨國內(nèi)外著名公司

國外 ?：

1、強生

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強生集團總部位于美國新澤西州的新布侖茲維克，其集團業(yè)務涉及消費品、制藥、醫(yī)療器材三大領域。強生旗下的子公司DePuy Synthes負責骨科業(yè)務。該公司是Synthes和強生原骨科業(yè)務線在2011年合并而成，提供全面的骨科和神經(jīng)領域產(chǎn)品，以及提供在關節(jié)重建、創(chuàng)傷、脊柱、運動醫(yī)學、頜面以及動力工具和生物材料等領域的服務方案。

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DePuy Synthes公司是全髖置換手術概念的領導者，由現(xiàn)代髖關節(jié)之父John Charnley開發(fā)出的骨水泥型Charnley髖關節(jié)假體，經(jīng)過40余年來的臨床實踐，最終被認定為髖關節(jié)假體的金標準。2017年，強生DePuy Synthes獲得了美國醫(yī)療設備公司Tissue RegenerationSystems(TRS)的骨骼3D打印技術。再次提升了其3D打印實力，同時幫助他們更快速地將手術導板和植入物等新產(chǎn)品引進市場。

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2、捷邁邦美

捷邁邦美（Zimmer Biomet）成立于1927年，總部位于美國印第安納州華沙，公司主要生產(chǎn)鋁夾板。2015年Zimmer捷邁以140億美元完成對Biomet邦美的收購，正式成為ZimmerBiomet（捷邁邦美）公司，成為全球骨科第二大公司。捷邁邦美主要業(yè)務包括對骨科產(chǎn)品設計、開發(fā)、制造和銷售，同時涉及膝關節(jié)、髖關節(jié)、肩關節(jié)、肘關節(jié)、足踝關節(jié)和假牙。

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在牙科方面，公司生產(chǎn)的骨移植替代品Puros ?Ci顆粒移植產(chǎn)品，是一款支撐結構與骨誘導性非常好的最佳混合物，是礦化和脫礦的同種異體移植骨（DBM）的組合，既能起到支架的作用，同樣也可以進行骨誘導，促進新骨生成。

3、美敦力

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美敦力公司成立于1949年，總部位于美國明尼蘇達州明尼阿波利斯市。在美敦力的業(yè)務領域中，骨科是很小的一部分，但是在全球脊柱類產(chǎn)品方面，美敦力是名副其實的老大。在其脊柱和骨科產(chǎn)品系列中，其骨移植產(chǎn)品品類較為豐富，包括Infuse?骨移植物、Grafton?脫礦骨基質DBM、Magnifuse?骨移植物、Mastergraft?系列產(chǎn)品等等。

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其中Mastergraft?系列產(chǎn)品是具有骨傳導性的可吸收支架，可以用作骨移植替代物并擴展自體移植。Mastergraft產(chǎn)品有助于遞送并保持患者自身細胞的活力。該產(chǎn)品組合提供Mastergraft技術，包括獨立的顆粒，可模壓/可包裝的膩子以及抗壓柔性條帶。這些合成的骨移植物可以單獨或與牛I型膠原蛋白結合在多孔顆粒中提供專有的雙相磷酸鈣，即85％的β-磷酸三鈣（B-TCP）和15％的羥基磷灰石（HA）。該結構經(jīng)過專門設計，可以在重新塑造患者自身骨骼的同時平衡新骨骼的形成。

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4、銳適

Arthrex是骨科新產(chǎn)品開發(fā)和醫(yī)學教育的領導者，致力于幫助外科醫(yī)生更好地治療患者。Arthrex在關節(jié)鏡檢查領域開創(chuàng)了先河，并且每年開發(fā)1000多種創(chuàng)新產(chǎn)品和手術程序，以推動全球微創(chuàng)骨科的發(fā)展。

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在人工骨領域，Arthrex致力于為外科醫(yī)生提供最新的植骨選擇，以幫助治療他們的患者。骨移植物的選擇包括各種同種異體移植產(chǎn)品和許多新型合成的骨空隙填充物。Arthrex公司具有豐富的產(chǎn)品系列，包括 BioSurge?細胞和骨移植處理系統(tǒng)、BoneSync?磷酸鈣水泥、骨內(nèi)生物塑料技術、Quickset?磷酸鈣水泥、StimuBlast脫鈣骨基質等。

國內(nèi)

1、奧精醫(yī)療

北京奧精醫(yī)藥科技有限公司成立于2004年，公司的主要產(chǎn)品為應用于骨科、口腔或骨科、神經(jīng)外科的礦化膠原人工骨修復產(chǎn)品。公司自成立以來就主要圍繞礦化膠原人工骨修復材料領域進行研究與開發(fā)，于2011年推出了礦化膠原人工骨修復材料醫(yī)療器械產(chǎn)品，完成了礦化膠原人工骨修復材料的臨床轉化和產(chǎn)業(yè)化，并建立了具有完整知識產(chǎn)權的體外仿生礦化技術平臺。

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奧精醫(yī)療主要擁有三款骨修復材料產(chǎn)品，包括“骼金”、“齒貝”、“顱瑞”，其中奧精醫(yī)療的“BonGold”產(chǎn)品已獲得美國 FDA ，用于骨科的骨缺損修復，這是我國首個也是目前唯一獲得美國 FDA 510(k)市場準入許可的國產(chǎn)人工骨修復產(chǎn)品。

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2、 正海生物

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正海生物成立于2003年，是一家專業(yè)從事生物再生材料的研發(fā)、生產(chǎn)與銷售的企業(yè)。公司的產(chǎn)品，分為軟組織修復材料和硬組織修復材料，其中軟組織修復材料為公司的第一大主營業(yè)務，占比達到92%：軟組織修復材料，有口腔修復膜、生物膜和皮膚修復膜；硬組織修復材料，有骨修復材料等，其海奧?骨修復材料主要應用于牙（頜）骨缺損的填充和修復，該材料保持了骨的天然結構，具有適宜的孔徑和孔隙率，利于細胞和血管生長，同時保留了高純度的I型膠原蛋白，促進成骨，并且伴隨骨改建可同步降解，與新生骨融合更佳。

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3、西安博恩生物

西安博恩生物主要利用生物3D打印納米羥基磷灰石活性骨解決人體骨缺損問題。其納米級羥基磷灰石（HA）與有機生物墨水已獲得國家發(fā)明專利。且目前已經(jīng)在全球公開范圍內(nèi)首次完成以納米羥基磷灰石為基礎的第四批動物實驗。同時研發(fā)出全仿生人工骨、骨板、骨水泥、無托槽隱形矯治器、術前彩排仿生人體骨模型等。

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結語

人工骨材料不但要求具有本體骨同樣的支撐力，還需要具備骨再生能力。隨著3D打印技術的完善，相信越來越多的人工骨可以實現(xiàn)3D定制打印，且通過3D定制打印的骨骼可以迅速誘導骨骼的再生和生長，確保醫(yī)療程序更有效、輕松和持久。

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