前言

“沉默的殺手”三尖瓣病變以反流為主，發(fā)生率較高，常繼發(fā)于左心瓣膜病或心肌病。作為晚期慢性心衰的標志，它的出現(xiàn)常預示著預后不良。臨床上，單純的三尖瓣手術(shù)較少，且手術(shù)風險和病死率均較高。因此，微創(chuàng)介入治療三尖瓣病變非常具有吸引力。近日，由中國醫(yī)學科學院北京阜外醫(yī)院院長、國家心血管病中心主任胡盛壽院士帶領(lǐng)的潘湘斌團隊成功完成LuX-Valve經(jīng)導管三尖瓣置換全球首例注冊臨床試驗入組，標志著我國在三尖瓣介入治療領(lǐng)域已經(jīng)進入國際領(lǐng)先水平。

一、背景與基本概念

1、三尖瓣病的背景

?

世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)顯示，在全球范圍內(nèi)多年來心腦血管疾病一直是頭號死因。中國的情況同樣如此，《中國心血管病報告2018》顯示中國心血管病現(xiàn)患人數(shù)為2.9億，占居民疾病死亡原因構(gòu)成的40%以上。而且由于人口老齡化以及社會經(jīng)濟發(fā)展帶來的飲食結(jié)構(gòu)改變，患病率與死亡率兩項指標仍處于上升階段。

? ? ? ?

心臟瓣膜病是我國較為常見的心血管疾病之一，主要是主動脈瓣、二尖瓣和三尖瓣病變等。在75歲以上人群中，心臟瓣膜病的發(fā)病率達13%。治療手段包括置換和修補術(shù)。三尖瓣病包括三尖瓣狹窄、三尖瓣反流和三尖瓣贅生物，主要病理改變是三尖瓣關(guān)閉不全?；颊咂鸩【徛l(fā)現(xiàn)癥狀時往往年齡大、病情重。重度以上患者在我國超過了650萬，治療率卻小于1%。反流的平臺期可長達10-15年，如果不接受治療將轉(zhuǎn)為心衰；一旦發(fā)生首次心衰，5年內(nèi)死亡率超過50%，一般存活時間不超過10年。

? ? ? ?? ? ?

三尖瓣病變的臨床治療主要分為內(nèi)科治療與外科治療。內(nèi)科治療主要是使用強心利尿的藥物，往往預后較差，生存期較短。目前功能性三尖瓣反流主要依靠外科治療，主要術(shù)式為三尖瓣成形術(shù)（>90%）和三尖瓣置換術(shù)（＜10%，限于三尖瓣嚴重狹窄、感染性心內(nèi)膜炎患者）。微創(chuàng)治療的術(shù)后并發(fā)癥較少且相關(guān)風險小，將成為三尖瓣修復的主要選擇。

?

2、基本概念

?

心臟有四個腔，各腔和血管之間由心臟瓣膜隔開，瓣膜起到血流閥門的作用。在早期，人工瓣膜使用的是機械瓣和生物瓣（豬主動脈和牛心包），2007年后介入瓣膜興起（優(yōu)點：創(chuàng)傷小，恢復周期短，可適用年齡≥70）。介入瓣根據(jù)其適用部位不同，分為主動脈介入瓣、二尖瓣和三尖瓣。

?

三尖瓣是以致密結(jié)締組織構(gòu)成的纖維支架環(huán)上附著的三塊葉片狀瓣膜，如同“單向活門”保證血液循環(huán)由右心房向右心室單向流動。與二尖瓣相比，三尖瓣環(huán)更大（所有瓣膜中最大），反流孔面積是二尖瓣位置的兩倍，并且其小葉更薄，更脆弱。三尖瓣是鞍形橢圓形，隨著其膨脹而變?yōu)槠矫婧蛨A形。當小葉不能正常關(guān)閉時，血液會反向流動，迫使心臟更加努力地工作。如果不及時治療，可能導致房顫、心力衰竭甚至死亡。但是這種病很難治療，患者通常年齡較大，并患有多種合并癥。

? ? ? ?

3、市場情況

?

在2019年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)中，心血管是全球醫(yī)療器械細分市場第二大賽道（約占14%），在我國的器械市場則位居第四（約占6%），可以預測未來發(fā)展的潛力巨大。2018年我國心血管高值耗材市場規(guī)模為389億元，其中約90%為介入耗材，其余為外科耗材。介入耗材又可分為冠脈血管耗材（冠心病、心梗）、外周血管耗材（主動脈、周圍血管病變等）和結(jié)構(gòu)性心臟病介入耗材（心臟瓣膜疾病、房顫等）。從整體的技術(shù)壁壘來看，冠脈血管耗材壁壘最低，而結(jié)構(gòu)性心臟病介入耗材壁壘最高；尤其是二尖瓣膜和三尖瓣膜，目前基本依賴進口。

?

2018年中國人工心臟瓣膜市場規(guī)模為8.6億元，近5年的復合增長率為10.8%。心臟瓣膜市場中二尖瓣數(shù)量最大，其次是主動脈瓣，三尖瓣較小。相對來說，針對三尖瓣研發(fā)的公司較少，進度也較慢。

? ? ? ?

二、三尖瓣介入治療技術(shù)簡介

?

經(jīng)導管三尖瓣介入治療可為嚴重癥狀性三尖瓣關(guān)閉不全的患者提供服務(wù),可使用的器械有：瓣環(huán)成形術(shù)系統(tǒng)、三尖瓣置換裝置、接合裝置等，對應(yīng)的治療技術(shù)下文將分別做介紹：

?

1、瓣環(huán)成形術(shù)

經(jīng)導管基于環(huán)形的系統(tǒng)可分為縫合瓣環(huán)成形術(shù)設(shè)備（Trialign、TriCinch、微創(chuàng)瓣環(huán)成形術(shù)）和環(huán)形瓣膜成形術(shù)設(shè)備（直接：Cardioband、Millipede IRIS；間接：經(jīng)心房心包內(nèi)三尖瓣瓣環(huán)成形術(shù)）。從理論上看，環(huán)形瓣膜成形術(shù)的長期效果應(yīng)該更好，但迄今為止臨床試驗用得更多的卻是縫合瓣環(huán)成形術(shù)。

?

縫合瓣環(huán)成形術(shù)

? ? ? ?

Trialign裝置

Trialign裝置（Mitralign）是一種經(jīng)導管瓣環(huán)成形術(shù)系統(tǒng)，它模仿了改良的Kay二尖瓣手術(shù)方式，消除后三尖瓣小葉。具體操作是將兩個褶皺依次固定在后正中，然后使用專用的褶皺鎖緊裝置將其固定在一起，從而使后小葉褶皺和三尖瓣雙側(cè)變形。

?

TriCinch系統(tǒng)

TriCinch系統(tǒng)（4Tech Cardio）通過在前后連合處收緊來減小三尖瓣環(huán)的隔外側(cè)直徑?？刹倏v的遞送系統(tǒng)首先通過股靜脈導入鞘進入右心房，然后將螺旋錨固定在前后聯(lián)合處附近。

環(huán)形瓣環(huán)成形術(shù)

? ? ? ?

Cardioband裝置

Cardioband裝置（Edwards Lifesciences）通過經(jīng)過入路鞘插入，在三尖瓣環(huán)前后心房側(cè)部署錨固定裝置。用一種可使三尖瓣環(huán)雙向調(diào)整的工具通過導線推進，然后將帶收緊，從而控制三尖瓣環(huán)前后和隔側(cè)直徑的減小。

?

2、三尖瓣置換術(shù)

?

NaviGate 生物假體

NaviGate生物假體（NaviGate Cardiac Structures）由房室瓣膜支架和輸送系統(tǒng)組成。Gate型自擴張三尖瓣房室瓣支架是一種鎳鈦合金錐形支架，具有3個異種心包膜瓣，高度較低(21毫米)，環(huán)形小翼用于固定三尖瓣環(huán)和三尖瓣。

?

正位經(jīng)導管三尖瓣置換術(shù)設(shè)備

LUX-Valve（寧波健世）是一種自擴張式牛心包組織瓣膜，安裝在鎳鈦合金支架上，并通過微創(chuàng)胸腔切開術(shù)經(jīng)心房插入。該設(shè)備具有自適應(yīng)裙邊，可最大程度地減少瓣周漏，并具有特殊的錨固機制，可將錨固在右心室內(nèi)。

?

3、接合裝置

? ? ? ?

Forma修復裝置

Forma修復系統(tǒng)(Edwards Lifesciences)旨在通過占據(jù)返流口面積來增加原本的小葉接合面。該裝置是一種被動可擴張、填充泡沫的球囊間隔器，通過鞘引入器經(jīng)左鎖骨下靜脈或腋窩靜脈推進，并通過固定在右心室心尖隔部的鋼條放置于三尖瓣環(huán)內(nèi)。

?

TriClip系統(tǒng)

TriClip系統(tǒng)(Abbott Vascular)利用了與MitraClip系統(tǒng)相同的基于夾子的技術(shù)，但是有專門設(shè)計用于向三尖瓣輸送的差異化輸送系統(tǒng)。一種新的、可操縱的引導導管系統(tǒng)適應(yīng)三尖瓣所在的心臟右側(cè)，以便于夾住三尖瓣的小葉。

?

三、三尖瓣器械公司及代表性產(chǎn)品

國外

1、雅培

? ? ?

雅培是開發(fā)心臟瓣膜疾病導管治療的全球領(lǐng)導者，已向市場推出了三種用于結(jié)構(gòu)性心臟病的療法：用于二尖瓣修復的MitraClip，用于二尖瓣置換的Tendyne，以及用于治療三尖瓣的TriClip。

? ?

MitraClip系統(tǒng)是全球首個經(jīng)導管二尖瓣治療系統(tǒng)，具有安全性高、生存期持久的臨床效果。該系統(tǒng)分別于2008年和2013年在歐洲和美國上市，已在全球治療了超過10萬名患者。經(jīng)導管三尖瓣修復系統(tǒng)TriClip是在MitraClip的基礎(chǔ)上改進的，于2020年4月9日獲得CE mark。該裝置通過股靜脈被輸送到心臟，采用緣對緣的技術(shù)將三尖瓣的小葉的一部分夾在一起以減少血液的回流。目前在全球已經(jīng)進行了650多例手術(shù)。在首個國際注冊機構(gòu)中，接受此療法的患者占了經(jīng)導管三尖瓣裝置治療患者的一半以上。? ? ?

2、愛德華茲生命科學

愛德華茲生命科學專注于結(jié)構(gòu)性心臟病和重癥監(jiān)護監(jiān)測的特定領(lǐng)域，它主導了美國的經(jīng)導管瓣膜置換設(shè)備市場。公司將銷售額的16％用于研發(fā)，使用新型材料（例如聚酯，鈦合金等）開發(fā)了用于治療三尖瓣關(guān)閉不全的瓣環(huán)成形術(shù)環(huán)，該設(shè)備靈活而且耐用。

2017年1月，Edwards以6.9億美元收購以色列Valtech Cardio，后者的產(chǎn)品涉及二尖瓣和三尖瓣的經(jīng)導管修復系統(tǒng)（包括Cardioband系統(tǒng)）。公司的其他外科三尖瓣修復產(chǎn)品還包括：Cosgrove-Edwards瓣環(huán)成形術(shù)系統(tǒng)、Physio和MC3三尖瓣瓣環(huán)成形術(shù)環(huán)等。

? ? ? ??? ? ?

國內(nèi)

1、寧波健世生物科技

寧波健世生物科技專注于瓣膜微創(chuàng)介入治療領(lǐng)域，公司核心產(chǎn)品為國內(nèi)首個經(jīng)導管人工三尖瓣置換系統(tǒng)LuX-Valve?。該系統(tǒng)由海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院(上海長海醫(yī)院)心血管外科徐志云主任、陸方林教授團隊和寧波健世生物科技有限公司共同研發(fā)。該系統(tǒng)的技術(shù)創(chuàng)新和特點主要體現(xiàn)在：第一是以貼靠而非跨瓣環(huán)支撐方式植入；第二是固定方式，利用特殊的室間隔錨定裝置來解決；第三是采用特殊的復合材料與裙邊設(shè)計，有效防止瓣周漏發(fā)生。第一代LuX-Valve為經(jīng)右心房入路，第二代經(jīng)頸靜脈入路產(chǎn)品正在研發(fā)中。

?

LuX-Valve?系統(tǒng)于2019年12月成功登陸北美知名心臟中心：加拿大St.Paul's醫(yī)院，成功為兩位加拿大籍重度三尖瓣反流的患者實施了經(jīng)導管三尖瓣置換術(shù)。患者目前恢復良好，已經(jīng)順利出院。這標志著歐美頂尖臨床中心對我國心血管創(chuàng)新介入產(chǎn)品的認可。2020年3月該系統(tǒng)正式通過CMDE審查，準予開展臨床試驗。目前超過30例FIM臨床研究效果滿意。

? ? ? ?? ? ? ?

2、杭州啟明醫(yī)療

?

杭州啟明醫(yī)療是中國經(jīng)導管心臟瓣膜行業(yè)的先鋒，于2019年12月登陸港交所。公司主要產(chǎn)品是經(jīng)導管主動脈瓣置換術(shù)產(chǎn)品，其三尖瓣產(chǎn)品正在研發(fā)中。2020年5月，公司與Opus Medical Therapies合作，共同開發(fā)、生產(chǎn)和銷售經(jīng)導管二尖瓣置換術(shù)及經(jīng)導管三尖瓣置換術(shù)的產(chǎn)品。

?

3、匯禾醫(yī)療

? ? ?

上海匯禾醫(yī)療專注于結(jié)構(gòu)性心臟病介入器械的研發(fā)和生產(chǎn)。公司核心產(chǎn)品是自主研發(fā)的全球首創(chuàng)超聲定位的介入三尖瓣成形器械K-Clip，目前已在動物實驗上獲得成功。該產(chǎn)品是基于Kay's成形術(shù)，采用經(jīng)血管路徑而非經(jīng)心尖外科路徑，患者損傷小、恢復快。三尖瓣重度反流且中度以下肺動脈高壓者均可使用。公司于2019年完成天使輪融資數(shù)千萬元。

?

4、沛嘉醫(yī)療

?

?

沛嘉醫(yī)療于2012年成立，總部位于蘇州，公司深耕經(jīng)導管瓣膜治療及神經(jīng)介入手術(shù)器械市場。公司的產(chǎn)品線包括用于主動脈瓣、二尖瓣及三尖瓣的經(jīng)導管器械，其中三尖瓣的經(jīng)導管器械正在研發(fā)中。

?

5、金仕生物科技

金仕生物科技專注于心臟外科結(jié)構(gòu)性心臟病領(lǐng)域。產(chǎn)品瓣膜成形環(huán)是用于糾正和重塑病變的瓣環(huán)，維持合理的瓣葉對合面積，適用于二尖瓣和三尖瓣心臟瓣環(huán)修復手術(shù)的患者。該產(chǎn)品采用三維雙鞍及變螺距雙螺旋結(jié)構(gòu)設(shè)計，它使前環(huán)和后環(huán)具有不同硬度，預期更符合瓣環(huán)的生理結(jié)構(gòu)并優(yōu)化瓣葉應(yīng)力分布。

?

結(jié)語

?

總體來說，經(jīng)導管三尖瓣介入治療還處于起步發(fā)展階段。相關(guān)研究表明各種療法的可行性和安全性有所差異，如何選擇合適的患者和最佳干預時間、三尖瓣反流分級定義的標準化、長期臨床結(jié)果和器械的耐久性等，都是需要解決的問題。目前全球各大醫(yī)療器械公司都在積極布局三尖瓣修復及置換產(chǎn)品。令人欣慰的是，我國醫(yī)療器械制造商和臨床醫(yī)生也積極參與了這一前沿領(lǐng)域并取得了不俗的成績。期待未來能有更多中國創(chuàng)新技術(shù)與產(chǎn)品的出現(xiàn)！