剛剛閉幕的世界肺癌大會(huì)（WCLC）是國(guó)際上肺癌領(lǐng)域內(nèi)最負(fù)盛名的學(xué)術(shù)會(huì)議之一，每年都聚集了肺癌領(lǐng)域的重磅研究進(jìn)展。作為全球首個(gè)且唯一具有全面骨髓保護(hù)功效、減少化療導(dǎo)致的骨髓抑制（CIM）療法，先聲藥業(yè)引進(jìn)開(kāi)發(fā)的CDK4/6抑制劑曲拉西利（Trilaciclib）也亮相本屆WCLC，公布了詳細(xì)的中國(guó)臨床數(shù)據(jù)。

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結(jié)果顯示，在中國(guó)腫瘤患者化療前使用曲拉西利初步骨髓保護(hù)作用與境外研究結(jié)果相當(dāng)，能夠全面降低化療引起的骨髓抑制的發(fā)生率，可以提高中國(guó)廣泛期小細(xì)胞肺癌患者對(duì)化療的耐受性。

一個(gè)月前（7月13日），國(guó)家藥品監(jiān)管理局（NMPA）剛剛批準(zhǔn)曲拉西利在接受含鉑類藥物聯(lián)合依托泊苷方案的廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者中預(yù)防性使用，以降低化療引起的骨髓抑制的發(fā)生率，曲拉西利也由此成為中國(guó)首個(gè)上市的骨髓保護(hù)預(yù)防性藥物。伴隨著中國(guó)患者數(shù)據(jù)的公布，曲拉西利的“中國(guó)面紗”正式揭開(kāi)。

曲拉西利為何選擇差異化開(kāi)發(fā)這樣的適應(yīng)癥？臨床價(jià)值究竟如何？

骨髓抑制：腫瘤臨床基石療法攔路虎，患者生存絆腳石

癌癥是全球第二大死因，也是中國(guó)的主要公共衛(wèi)生問(wèn)題。據(jù)WHO和國(guó)家腫瘤中心數(shù)據(jù)顯示[1]，2020年中國(guó)癌癥新發(fā)病例已經(jīng)超過(guò)450萬(wàn)例，肺癌發(fā)病例和致死率均居于首位，分別為81.5萬(wàn)和71.4萬(wàn)例。其中，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占85%，小細(xì)胞肺癌（SCLC）約占15%，尤其SCLC受惡性程度高、易轉(zhuǎn)移、治療手段相對(duì)匱乏導(dǎo)致預(yù)后較差。

對(duì)于肺癌的臨床治療，該領(lǐng)域權(quán)威專家、同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院周彩存教授接受醫(yī)藥魔方采訪時(shí)講到：“化療的治療地位不容忽視，化療、放療和外科手術(shù)被譽(yù)為是抗腫瘤治療的“三大法寶”。除了極早期患者可以通過(guò)手術(shù)治愈外，對(duì)于絕大數(shù)肺癌患者都會(huì)使用到化療治療，包括新輔助化療、輔助化療或者晚期的姑息化療等，甚至放化療的同步治療。從化療涵蓋的治療線程考慮，約2/3的肺癌患者會(huì)使用到化療。”

臨床治療中，會(huì)對(duì)骨髓抑制進(jìn)行“補(bǔ)救”性治療，包括采用粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF)、紅細(xì)胞生成刺激劑 (ESAs) 、紅細(xì)胞生成素（EPO）或紅細(xì)胞 (RBC) 和/或血小板的輸注等。但是，這些支持性護(hù)理干預(yù)通常是應(yīng)對(duì)不良事件的管理，也會(huì)基于治療存在繼續(xù)誘發(fā)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，如G-CSF引起的骨痛和腫瘤進(jìn)展、ESAs引起的高血壓、血栓和腫瘤進(jìn)展以及潛在的輸血反應(yīng)和輸血感染等。

需要注意的是，補(bǔ)救性治療不僅直接增加腫瘤患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重的更會(huì)影響患者的治療效果。

一項(xiàng)研究報(bào)告顯示，94%的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥急診需住院。在美國(guó)[2]，成人因癌癥相關(guān)的中性粒細(xì)胞減少癥住院的年度總費(fèi)用估計(jì)約為23億美元；每位患者每年的貧血管理費(fèi)用從2.2萬(wàn)美元到 9.4萬(wàn)美元不等；血小板減少癥管理的成本估計(jì)從每個(gè)周期 1395 美元已經(jīng)增加到2.3萬(wàn)美元。在中國(guó)[3]，上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院一項(xiàng)研究顯示，該院肺癌患者人均化療4.5次，發(fā)生I～Ⅳ骨髓抑制比例分別為19.13%、21.21%、12.88%、4.05%，每次住院為處理I～Ⅳ度骨髓抑制而花費(fèi)的成本為1090元、3616元、9859元和13203元，占整個(gè)化療直接衛(wèi)生成本的8.43%、18.37%、40.09%和46.62% 。這意味著，發(fā)生III-IV度骨髓抑制時(shí)，患者付出的治療費(fèi)用中有四成以上并不是用于直接抗癌，而是用于處理化療引起的毒副作用。

然而，補(bǔ)救性的措施有時(shí)并不會(huì)立即起效。即便生效，對(duì)于出現(xiàn)了嚴(yán)重骨髓抑制的患者，往往也必須降低化療劑量；對(duì)于無(wú)法控制的嚴(yán)重骨髓抑制，只能延遲給藥或治療中斷來(lái)進(jìn)行管理，造成治療延誤。毫無(wú)疑問(wèn)，這類措施會(huì)直接影響腫瘤患者的臨床治療效果，導(dǎo)致生存期的縮短。

CDK4/6是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的關(guān)鍵因子，協(xié)同cyclin D1蛋白一起調(diào)節(jié)細(xì)胞周期。由于雌激素受體（HR）會(huì)調(diào)節(jié)cyclin D1的轉(zhuǎn)錄，CDK4/6也就作為HR+/HER2-乳腺癌的治療靶點(diǎn)進(jìn)行藥物開(kāi)發(fā)，可以克服或延遲內(nèi)分泌療法抵抗的出現(xiàn)，延長(zhǎng)這類乳腺癌患者的生存期。曲拉西利不走尋常路，是目前為止全球唯一一款開(kāi)發(fā)用于減少化療導(dǎo)致的骨髓抑制并且在該適應(yīng)癥上獲得成功上市的CDK4/6抑制劑。

曲拉西利作為一款高效、選擇性的CDK4/6抑制劑，在化療前預(yù)防性給藥，可誘導(dǎo)骨髓造血干/祖細(xì)胞暫時(shí)停滯在細(xì)胞周期的G1期，從而減少了暴露于化療中造成的損傷。

在相同的機(jī)制下，為什么其他CDK4/6抑制劑不選擇開(kāi)發(fā)這個(gè)適應(yīng)癥呢？

先聲藥業(yè)腫瘤領(lǐng)域首席醫(yī)學(xué)官Bijoyesh Mookerjee博士指出，目前用于乳腺癌的CDK4/6口服抑制劑如哌柏西利、阿貝西利和利柏西利等具有的較長(zhǎng)半衰期也會(huì)讓腫瘤細(xì)胞受到保護(hù)，讓化療的抗癌作用失效，從而無(wú)法實(shí)現(xiàn)與短效靜脈化療藥物的聯(lián)合使用。而曲拉西利和上述同靶點(diǎn)藥物的顯著差異就是具有較短的半衰期優(yōu)勢(shì)（約5小時(shí)），可以在化療前靜脈給藥預(yù)防化療誘導(dǎo)的骨髓抑制。

此外，與臨床上各類長(zhǎng)短效G-CSF單純提高白細(xì)胞數(shù)量、不能避免血小板與紅細(xì)胞降低風(fēng)險(xiǎn)有所不同，曲拉西利在保護(hù)骨髓中性粒細(xì)胞的同時(shí)，還能減低化療對(duì)于血紅蛋白以及血小板的損傷。

同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院周彩存教授繼續(xù)指出：臨床上，腫瘤治療相關(guān)毒副作用的應(yīng)對(duì)“防重于治”。曲拉西利相對(duì)于G-CSF、EPO等最大的優(yōu)勢(shì)是用于化療前，能夠同時(shí)保護(hù)紅系、粒系、巨核系等多個(gè)造血譜系，當(dāng)化療作用結(jié)束后，這些細(xì)胞又能恢復(fù)正常的造血功能。目前所使用的G-CSF、EPO等藥物，與曲拉西利機(jī)制上存在差異，不能實(shí)現(xiàn)提前預(yù)防性保護(hù)，化療對(duì)骨髓細(xì)胞也會(huì)殺傷，尤其長(zhǎng)時(shí)間化療后，患者的骨髓儲(chǔ)備功能更差。此時(shí)，使用的G-CSF、EPO等藥物又是加速細(xì)胞分化、促進(jìn)細(xì)胞成熟，而化療已經(jīng)讓這些細(xì)胞功能受損，強(qiáng)行調(diào)動(dòng)只會(huì)讓患者出現(xiàn)疼痛等不舒服的用藥體驗(yàn)。

曲拉西利3項(xiàng)(G1T28-05、G1T28-02、G1T28-03）隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)也證明，曲拉西利能夠顯著改善嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率及持續(xù)時(shí)間，降低3/4級(jí)貧血及血小板減少癥發(fā)生率、化療劑量降低發(fā)生率、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）給藥發(fā)生率及第5周起紅細(xì)胞輸注發(fā)生率，且在骨髓抑制和血細(xì)胞減少引起的并發(fā)癥如嚴(yán)重感染等多項(xiàng)臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)上都取得了相當(dāng)程度的改善。

2022年在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)年會(huì)（ASCO）上，這3項(xiàng)研究的事后分析數(shù)據(jù)再次表明[4]，與安慰劑相比，無(wú)論是一線治療還是二線及以上治療，接受曲拉西利的患者均較少發(fā)生嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥（SN）、貧血（SA）和血小板減少癥（ST）的骨髓抑制事件。

今年2月，曲拉西利中國(guó)III期關(guān)鍵性注冊(cè)臨床試驗(yàn)（TRACES研究）也宣布達(dá)到主要研究終點(diǎn)，如今亮相WCLC，也算是實(shí)至名歸。

具體來(lái)說(shuō)[5]，至數(shù)據(jù)截止日期（2021年12月29日），在中國(guó)患者化療前給予曲拉西利可顯著縮短第1周期嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間（0 vs 2天; P=0.0003）。此外，曲拉西利還顯著降低嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少(SN)的發(fā)生率 (7.3% vs 45.2%，P < 0.0001)、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞降低(FN)的發(fā)生率 (2.4% vs 16.7%，P=0.0267)以及3/4級(jí)血液學(xué)毒性的發(fā)生率 (53.7% vs 88.1%，P=0.0005)。

安全性上，使用曲拉西利（Trila）的患者中，除了高甘油三酯血癥和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶略有升高外，其他所有TEAE均低于安慰劑對(duì)照（PLC）。與PLC相比，使用Trila 的≥3 級(jí)不良事件發(fā)生更少（61% vs 88.1%），這主要是由于≥3 級(jí)血液學(xué)AE（53.7% vs 88.1%）事件發(fā)生更低。

針對(duì)臨床研究結(jié)果，曲拉西利中國(guó)小細(xì)胞肺癌III期臨床參與專家之一、河南省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科副主任王啟鳴教授強(qiáng)調(diào)，使用曲拉西利的患者能夠保持良好的骨髓狀態(tài)，從而保證了按時(shí)足量開(kāi)展下一周期治療。同時(shí)，曲拉西利與化療聯(lián)合使用不會(huì)對(duì)化療產(chǎn)生干擾，不會(huì)影響化療藥物治療SCLC的效果。

商業(yè)化前景：曲拉西利值得期待

有報(bào)道稱[6]，2022年全球化療誘導(dǎo)骨髓抑制的市場(chǎng)規(guī)模約為80.6億美元，預(yù)計(jì)在預(yù)測(cè)期內(nèi)將以3.3%的復(fù)合年增長(zhǎng)率增長(zhǎng)，到2028年達(dá)到97.8億美元。其中，化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥（CIN）預(yù)防規(guī)模預(yù)計(jì)將在2022年達(dá)到50億美元左右，占化療誘導(dǎo)骨髓抑制治療市場(chǎng)的61.6%。

根據(jù)《柳葉刀》數(shù)據(jù)推算[7]，目前我國(guó)年新發(fā)需要化療的瘤種患者數(shù)達(dá)280萬(wàn)人，到2040年將繼續(xù)快速增長(zhǎng)至420萬(wàn)人，而80%的化療藥可能導(dǎo)致骨髓抑制的發(fā)生。加之，癌癥的早期診斷、認(rèn)識(shí)提高、工業(yè)增長(zhǎng)、老年人口、可支配收入的增加以及醫(yī)保談判促使的先進(jìn)腫瘤治療方案的可及性等諸多因素，也推動(dòng)了化療、放療和免疫聯(lián)合療法等治療手段的普世性，反過(guò)來(lái)也會(huì)成為化療誘導(dǎo)的骨髓抑制治療市場(chǎng)的主要驅(qū)動(dòng)力。受未滿足的臨床需求和潛在的龐大患者群體等因素影響，可以預(yù)見(jiàn)中國(guó)化療誘導(dǎo)的骨髓抑制治療產(chǎn)品和服務(wù)市場(chǎng)也將呈現(xiàn)高速增長(zhǎng)。

化療是腫瘤治療上的重要基石，即使伴隨著靶向治療和免疫治療在不同瘤種上的普及，化療會(huì)有治療線級(jí)的改變，但極少完全退出腫瘤患者的終身治療選擇。因此，化療依然擁有最廣泛的潛在治療群體，特別是占肺癌約15%的小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，化療更是完全涵蓋了早期的輔助治療、初治治療（一線治療）、維持治療以及后期的二線治療等，即便是最先進(jìn)的免疫療法依舊需要聯(lián)合化療開(kāi)展治療。

或許，這也是曲拉西利選擇小細(xì)胞肺癌作為首發(fā)適應(yīng)癥的原因之一。作為最嚴(yán)重的血液學(xué)毒性，全球每年大約有240萬(wàn)個(gè)化療周期存在中等風(fēng)險(xiǎn)到高風(fēng)險(xiǎn)的CIN。而化療引起的血小板減少減少癥 (CIT)，相對(duì)于CIN可選擇治療更加有限。曲拉西利基于優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，2019年被FDA授予小細(xì)胞肺癌的突破性藥物資格（BTD），2021年2月通過(guò)優(yōu)先審評(píng)快速上市，成為全球首個(gè)且唯一具有全面骨髓保護(hù)功效的CDK4/6抑制劑藥物。

曲拉西利另辟新徑的戰(zhàn)略決策避開(kāi)了CDK4/6同類藥物的殘酷競(jìng)爭(zhēng)，在骨髓抑制保護(hù)領(lǐng)域開(kāi)辟了新的天地。在廣泛期小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，骨髓抑制保護(hù)市場(chǎng)規(guī)模也有7億美元，而曲拉西利已經(jīng)開(kāi)始發(fā)力，目前估算的年化滲透率約為 4%（2Q22）。

結(jié)語(yǔ)