前言

慢性靜脈疾病（Chronic venous disease，CVD）常發(fā)于下肢，是由于靜脈瓣膜被破壞使得靜脈血液出現(xiàn)返流，導(dǎo)致靜脈高壓而引發(fā)的疾病。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，目前我國(guó)下肢靜脈疾病的患病率為8.89%，即有近1億的患者。從上世紀(jì)80年代起，就有科學(xué)家提出制造人工靜脈瓣膜，來(lái)取代病變的靜脈瓣膜，但時(shí)至今日，尚無(wú)一款人工靜脈瓣膜獲準(zhǔn)用于臨床。人工靜脈瓣膜到底是空中閣樓還是一片藍(lán)海？

一、靜脈瓣膜破壞與慢性靜脈疾病（CVD）

1、靜脈瓣膜及其作用

人體中有三種血管，分別是靜脈，動(dòng)脈，毛細(xì)血管。其中只有靜脈有瓣膜，因?yàn)殪o脈負(fù)責(zé)將身體各部分的血液帶回心臟，為防止血液倒流靜脈中會(huì)有瓣膜，當(dāng)血液流向心臟時(shí)瓣膜張開(kāi)，讓血液流向心臟，血液流走后，瓣膜就會(huì)閉合。靜脈瓣膜（Venous Valve）是保障靜脈輸送血液回心臟的“單向閥口”，破壞靜脈瓣膜則會(huì)使得靜脈血液出現(xiàn)返流，導(dǎo)致靜脈高壓，進(jìn)而引發(fā)慢性靜脈疾病。

2、CVD治療方式

CVD患者持續(xù)的靜脈髙壓會(huì)引起血管內(nèi)炎性細(xì)胞及因子向血管外遷移，引起局部炎癥和皮膚營(yíng)養(yǎng)性障礙。臨床表現(xiàn)為淺靜脈曲張、組織水腫及靜脈性潰瘍形成等。目前治療CVD有手術(shù)和非手術(shù)兩類方法。

具體治療手段如下：加壓襪，旨在擠壓靜脈并防止過(guò)量反流的彈性襪，患者需要終生穿戴；硬化療法，該療法將化學(xué)物質(zhì)注射到功能異常的靜脈中，化學(xué)物質(zhì)破壞異常靜脈使血液選擇另一條正常的靜脈路徑，被破壞的靜脈隨后被身體吸收；藥物治療，可用抗炎藥治愈CVD引起的一些皮膚問(wèn)題，用利尿劑控制過(guò)高的靜脈血壓，但藥物療法無(wú)法解決CVD根本問(wèn)題；

外科治療消融，與硬化療法一樣，靜脈從內(nèi)部被破壞，但在消融中使用帶有電極的導(dǎo)管代替化學(xué)物質(zhì)；旁路術(shù)，對(duì)于瓣膜受損區(qū)域廣泛的病人，外科醫(yī)生將人工或移植靜脈與健康靜脈連接，并繞過(guò)受損區(qū)域。通常在更嚴(yán)重的病例中使用該程序；瓣膜修復(fù)術(shù)，在瓣膜修復(fù)術(shù)中，外科醫(yī)生通常會(huì)縮短瓣膜瓣，以改善瓣膜功能。通常在新固定的靜脈外部放置一個(gè)套筒，這有助于將靜脈壁壓在一起，以保持瓣膜的正常功能。

二、人工靜脈瓣膜置換術(shù)發(fā)展歷史

常規(guī)傳統(tǒng)治療方法沒(méi)有從根本上解決靜脈瓣膜功能喪失、靜脈返流的問(wèn)題，存在著易復(fù)發(fā)、潰瘍愈合率低等缺點(diǎn)。此外，消融和旁路等手術(shù)方式均存在手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，操作難度較大，創(chuàng)傷大、術(shù)后易形成靜脈血栓等缺點(diǎn)。為防止深靜脈血栓形成，往往在術(shù)中和術(shù)后需應(yīng)用大量抗凝藥物，可能導(dǎo)致術(shù)后血腫、出血等并發(fā)癥。隨著微創(chuàng)介入治療理念和技術(shù)的不斷進(jìn)步，介入器械日益更新，人工靜脈瓣膜的置換已成為目前靜脈外科研究熱點(diǎn)。

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經(jīng)導(dǎo)管深靜脈瓣膜置換術(shù)最早于1981年由Dotter教授提出。人工靜脈瓣膜的設(shè)計(jì)通常包括：支架形狀的設(shè)計(jì)（普通金屬支架，“Z”字型金屬支架），支架的基本原理均為瓣膜結(jié)構(gòu)的“活瓣式”運(yùn)動(dòng)對(duì)血流單向運(yùn)行的控制作用；靜脈瓣膜構(gòu)成材料的選擇（如牛頸靜脈，小腸粘膜下層，自身靜脈或新型生物材料）。

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Dotter教授

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1993年uflacker教授應(yīng)用聚醚氨酯制作單瓣式人工靜脈瓣膜，并將其縫制于Ｚ型支架上，成功經(jīng)導(dǎo)管送入豬的下腔靜脈內(nèi)。雖然實(shí)驗(yàn)獲得技術(shù)性成功，但隨訪發(fā)現(xiàn)了支架對(duì)血管壁的損傷，金屬支架與自身瓣膜的不匹配問(wèn)題也凸顯出來(lái)。隨后利用豬小腸粘膜下層制作而成的雙瓣葉靜脈瓣及經(jīng)戊二醛鞣化處理過(guò)的牛頸靜脈瓣膜均利用導(dǎo)管介入技術(shù)在不同實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)成功釋放。

經(jīng)短期實(shí)驗(yàn)觀察，置換后靜脈瓣膜通暢率及功能良好，但由于排異反應(yīng)的存在，血管的長(zhǎng)期通暢率低，瓣膜活性無(wú)法長(zhǎng)期維持。自體帶瓣膜靜脈血管段目前己被應(yīng)用于靜脈瓣膜移植手術(shù)中，因無(wú)排異作用，可有效降低瓣膜纖維化及瓣膜失活發(fā)生率，同時(shí)對(duì)于避免血管內(nèi)血栓形成也可起到較好的預(yù)防作用。

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uflacker教授與單瓣式人工靜脈瓣膜

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三、人工靜脈瓣膜研究現(xiàn)狀

目前尚無(wú)市售的人工靜脈瓣膜，這主要?dú)w因于低有效率和低生物相容性問(wèn)題。國(guó)內(nèi)開(kāi)展的靜脈瓣膜置換的研究也尚未成熟，此方面的工作已經(jīng)落后國(guó)外近30年。下面簡(jiǎn)要介紹幾款目前研究相對(duì)成熟的人工靜脈瓣膜。

1、VenoValve?

基于在生物心臟瓣膜的設(shè)計(jì)以及臨床商業(yè)化方面的豐富經(jīng)驗(yàn)，Hancock Jaffe Laboratories開(kāi)發(fā)了一種生物靜脈瓣膜 VenoValve?，該瓣膜是不銹鋼瓣架和豬主動(dòng)脈單瓣葉的組合，用于糾正或減少深靜脈系統(tǒng)內(nèi)的靜脈反流，治療下肢慢性深靜脈功能不全。該器械包括安裝在支撐金屬框架中的生物瓣膜，并允許通過(guò)簡(jiǎn)單的手術(shù)將生物瓣膜插入股深靜脈。臨床前原型試驗(yàn)，包括體內(nèi)動(dòng)物研究和體外血流動(dòng)力學(xué)研究已證實(shí) VenoValve? 與正常靜脈瓣膜功能非常相似。在綿羊頸外靜脈中的植入VenoValve?后，綿羊體內(nèi)下行靜脈造影結(jié)果表明 VenoValve? 通暢性較佳，上行靜脈造影結(jié)果顯示了瓣膜可有效預(yù)防靜脈反流。

Hancock Jaffe Laboratories,Inc.與2020年4月末宣布，在哥倫比亞進(jìn)行的VenoValve?首次人體臨床研究中（觀察到15例患者植入人工靜脈瓣膜后的安全有效性），現(xiàn)已有5名患者達(dá)到手術(shù)后一年里程碑，與術(shù)前水平相比，所有5例患者的慢性靜脈功能不全(CVI)均顯著改善。

對(duì)于目前在VenoValve?手術(shù)后1年的5例患者，靜脈臨床嚴(yán)重度評(píng)分(VCSS)平均改善了72%。5名患者VCSS評(píng)分的改善百分比范圍為31%-100%，與術(shù)前水平相比，5例患者中的3例在1年時(shí)顯示改善90%或以上。與術(shù)前水平相比，5例患者在1年時(shí)的VCSS評(píng)分平均改善8.2分。5例VenoValve?患者在術(shù)后1年期間均未出現(xiàn)潰瘍復(fù)發(fā)。反流總體改善了40%，臨床改善了61%，平均改善了8.4分，疼痛改善了57%。自首例手術(shù)以來(lái)，植入技術(shù)有了很大的發(fā)展，平均時(shí)間為40min。

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Hancock Jaffe Laboratories,Inc將繼續(xù)監(jiān)測(cè)哥倫比亞的其余接受VenoValve?的患者，完成向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(“FDA”) 提交IDE申請(qǐng)時(shí)所規(guī)定的必需的一系列功能測(cè)試。并計(jì)劃將臨床試驗(yàn)發(fā)展到第二階段，開(kāi)設(shè)更多招募中心，招募更多病例。

2、PCU瓣膜

德國(guó) Fraunhofer 制造工程和自動(dòng)化研究所的科學(xué)家和 RWTH Aachen 大學(xué) Helmholtz生物工程研究所合作開(kāi)發(fā)了一款人工瓣膜。它們是由聚碳酸酯-聚氨酯 (PCU) 制成的，PCU 是一種堅(jiān)固但柔韌的塑料，可以形成非常薄的層，并且很容易縫到身體組織中。PCU 結(jié)構(gòu)可以制成很薄的層，這是替代晶片薄的房室瓣時(shí)的理想選擇。在生產(chǎn)過(guò)程中，溶解了PCU的溶劑通過(guò)分液裝置沉積在三維靜脈瓣膜模具上。

該系統(tǒng)一次輸送一個(gè)液滴，每秒能夠輸送高達(dá)100個(gè)液滴（每個(gè)液滴的體積為2到60納升），并且精確到 25微米以內(nèi)。一旦模具被完全覆蓋，將其暴露于溫暖的氮?dú)饬髦小?/span>這會(huì)導(dǎo)致溶劑蒸發(fā)，只留下PCU。該過(guò)程重復(fù)多次，在模具上構(gòu)建多層塑料。一旦達(dá)到所需厚度，只需從模具上剝離便可獲得成品。通過(guò)改變?cè)谀＞卟煌瑓^(qū)域沉積的液滴量結(jié)合研究所的3D分配運(yùn)動(dòng)學(xué)可使材料內(nèi)實(shí)現(xiàn)6種不同彈性和硬度等級(jí)之間的無(wú)縫轉(zhuǎn)換，以使靜脈瓣膜能夠承受體內(nèi)遇到的應(yīng)力。據(jù)研究人員介紹，人工瓣膜可以通過(guò)插入患者皮膚的導(dǎo)管植入腿部靜脈。目前尚無(wú)關(guān)于臨床試驗(yàn)或可用性的信息。

3、聚乙烯醇冷凍凝膠單向靜脈瓣

佐治亞州理工學(xué)院的人工靜脈瓣膜目前也獲得了可喜的結(jié)果。該器械可用于慢性靜脈功能不全的患者的瓣膜置換。該人工瓣膜具有單向皮瓣，由 Georgia Tech 專利材料聚乙烯醇冷凍凝膠組成。該材料比身體組織更柔韌，可為組織置換提供相應(yīng)機(jī)械強(qiáng)度，對(duì)水的吸引力也使其能夠與天然組織具有生物相容性。

在發(fā)現(xiàn)常規(guī)瓣膜具有使用時(shí)間短這一缺陷后，研究人員通過(guò)特有的技術(shù)來(lái)研究如何延長(zhǎng)瓣膜的工作時(shí)間。他們重點(diǎn)關(guān)注兩個(gè)主要設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)：瓣膜必須承受高壓而不發(fā)生泄漏，瓣膜必須以較小的壓力梯度打開(kāi)，即使在50萬(wàn)次打開(kāi)和關(guān)閉循環(huán)后也是如此。為了使器械盡可能接近真實(shí)情況，他們?cè)O(shè)計(jì)了測(cè)試，測(cè)試證明閥門(mén)能夠承受高壓（超過(guò) 500 mm 汞柱）而不會(huì)泄漏。他們還確保假體靜脈可以以 2.6 mm 汞柱的壓力梯度開(kāi)放。

研究人員還開(kāi)發(fā)了一種實(shí)驗(yàn)室方法來(lái)測(cè)試人工瓣膜內(nèi)部是否會(huì)形成血凝塊。結(jié)果顯示，新一代瓣膜在血流120min后仍保持開(kāi)放，無(wú)血凝塊形成，而襯有聚酯的對(duì)照瓣膜在灌注約6min后閉合，并顯示血細(xì)胞粘附在瓣膜上。實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)表明，人工靜脈瓣膜表現(xiàn)出低流動(dòng)阻力、抗疲勞性、較低的血凝塊形成概率和優(yōu)異的材料柔韌性。團(tuán)隊(duì)計(jì)劃在綿羊體內(nèi)測(cè)試瓣膜的生物相容性和性能。

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結(jié)語(yǔ)

目前FDA尚未批準(zhǔn)用于深靜脈CVD的器械或治療方法。國(guó)內(nèi)相應(yīng)的醫(yī)械設(shè)備的研發(fā)也還處于早期探索的階段。面對(duì)人工靜脈瓣膜這塊待開(kāi)發(fā)的藍(lán)海市場(chǎng)，國(guó)內(nèi)醫(yī)械企業(yè)應(yīng)該把握先機(jī)，開(kāi)發(fā)探索核心技術(shù)，把科學(xué)研究成果及時(shí)轉(zhuǎn)化為商業(yè)產(chǎn)品。