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單細胞儀器首證!?;萆飭渭毎麍D像分析自動分離儀成功取得二類證

日期:2020-08-05

2020年5月21日,NMPA官網上顯示,浚惠生物的單細胞圖像分析自動分離儀,經湖南省藥品監督管理局批準,正式取得第二類醫療器械產品注冊證。

單細胞圖像分析自動分離儀


這是目前為止國內批準的第一款臨床級應用的單細胞圖像分選設備。此前無論是國產還是進口,都沒有同類產品獲得過藥監局的批準進入臨床應用,這也意味著單細胞測序打開了臨床市場的大門。


本該是一件震動液體活檢行業的大事,作為當事人的浚惠生物卻對此顯得意外的低調?;蛟S在他們眼中,產品最終成功拿證可能更像是水到渠成的一件事情,是他們四年來努力研發的必然成果。另一方面或許也因為,今年的浚惠生物還有幾件馬上要發生的大事。


液體活檢CTC領域的兩大痛點


CTC和ctDNA是腫瘤液體活檢的兩大主要方向。近兩年,從研究的熱度上,ctDNA的風頭逐漸有些蓋過了CTC。但從理論上講,CTC涵蓋了腫瘤基因組、轉錄組和蛋白質組的全部信息,理應比ctDNA的內容更豐富。會被ctDNA蓋過風頭,側面說明CTC的價值,還沒能被完全挖掘出來。


學術界近年來認為,單細胞測序可能會成為打破CTC研究瓶頸的關鍵技術,并因此在臨床上廣泛應用。被稱為CTC之父的德國漢堡大學的Klaus Pantel教授,2019年8月在《Nature Reviews Cancer》上發表的名為《通過循環腫瘤細胞的單細胞分析揭示腫瘤異質性(譯)》的綜述文章,也認為單細胞技術可以實現CTC的全面檢測,并終將揭示腫瘤治療中的轉移和抵抗機制。



?與CTC相關的研究成果示意圖


然而單細胞測序在CTC領域的應用,卻存在“卡脖子”的技術瓶頸,難以進入臨床。


“CTC領域一直以來面臨著兩個比較大的技術瓶頸,一是缺乏有效的標志物,二是由于數量太少,需要采取單細胞測序的方法獲得基因信息,但卻一直無法在臨床水平上實現?!笨;萆飫撌既碎愖戚x告訴動脈網。


全球范圍內已經有些CTC相關的檢測平臺。其中最知名的,無疑是CellSearch。


2011年,CellSearch獲得CFDA(現NMPA)批準的第三類醫療器械注冊證,正式進入國內臨床市場。其相應的檢測試劑盒和質控品,也都申報通過了三類證。然而到2015年注冊到期時,強生卻沒有選擇重新注冊,而且在幾年后將CellSearch出售給了意大利藥企Menarini,戰略性放棄了這一產品。


被戰略性放棄,問題的根源還是要到系統自身上去找。CellSearch System使用的上皮細胞標志物,在乳腺癌上表現比較好,但在更多的其他癌種中,表現有些不盡如人意。另一方面,系統在臨床上的應用也僅限于CTC計數,并不包括分離和測序,并且其中有大量的陽性細胞并不是腫瘤細胞。換言之,本段最開始我們提到的兩大CTC領域的瓶頸,CellSearch都沒能很好的解決。


瓶頸是痛點,也同時意味著機會。而這個機會,浚惠生物抓住了。


突破瓶頸的單細胞seq-PET


2017年,?;萆锏氖紫茖W顧問,復旦大學生物醫學研究院的施奇惠研究員,在《PNAS(美國科學院院刊)》上發文,提出和PET-CT相同檢測原理的葡萄糖代謝標志物可以很好的鑒別出CTC,突破了原本CTC檢測缺乏標志物的瓶頸。


這項研究和相關的多項專利直接奠定了?;萆锏募夹g基礎。由于葡萄糖代謝標志物已經成功應用于臨床PET-CT檢測,并且結合單細胞測序的能力,?;萆飳⒆约旱漠a品平臺稱為“單細胞seq-PET”。


在此基礎上,?;萆镌趯υ摮晒M行臨床轉化的過程中,在2015年底總結出了CTC單細胞測序進入臨床的三大產品瓶頸。


第一是效率問題,每個細胞樣本需要一個人看兩天,手工挑選出其中的CTC單細胞,再進行單細胞建庫測序,整個檢測流程非常長;第二是成本問題,過長的時間流程消耗的人力成本,加上當時本來成本就比較高的單細胞基因組測序,讓仍處于發展早期的?;萆镉行┏圆幌?;第三,就是生物標志物問題,當時的葡萄糖類似物檢測需要經過細胞培養過程,這樣一來對細胞的活性要求很高,而樣本在經過采集和運輸之后,細胞活性不免要下降。


于是在接下來的四年多時間中,浚惠生物開始著力解決這三方面的問題,同時準備推進自己產品的報證工作。


應對效率問題,浚惠生物組建了自己的軟件團隊,開發了自動識別細胞的軟件。目前已經可以實現5分鐘完成一個樣本的識別工作,與此前的2天時間相比,大大提高了識別效率。而單細胞的自動分離,更是把手工分選的時間從1天分離20幾個細胞,到幾秒鐘分離1個細胞,效率提高幾百倍。


應對成本問題,浚惠生物實現了高效率的單細胞基因片段靶向擴增,優化了WGA單細胞擴增試劑,這樣在進行靶向突變基因和CNV的檢測時,只要幾個細胞就可以完成相關的檢測,大幅降低了成本。


浚惠生物的單細胞“seq-PET”檢測


應對標志物問題,?;萆镎业搅藚⑴c葡萄糖代謝相關的新的特異性標志物。這樣一來,分選之前不再需要培養過程。新方法使用經固定的樣品就可以完成后續檢測過程。這一新的分子標志物又經過了大量的臨床驗證過程,僅在泌尿腫瘤上的研究,就納入了800多例健康人和700多例膀胱癌患者,檢測結果和臨床的一致性接近90%。尤其在疑難雜癥的確診上,已經體現出了非常高的臨床應用價值。


于是2017年,做好了一切準備的浚惠生物,開始向報證發起沖擊。


“因為我們是第一個吃螃蟹的人,沒有現行的標準依據,所以報證環節不免會遇到些困難?!遍愖戚x說。


在報證階段,因為是第一個單細胞圖像分析和自動分離的產品,?;萆?018年首先經過省局、國家局的分類界定,確定了產品類別和名稱;2019年進行了240多人的多中心臨床試驗。該項試驗的主要結果,經染色的單細胞陽性細胞判讀結果,與顯微鏡下人工觀察的結果,一致率可達98.1%;目標單細胞的分離和回收的效果非常喜人,分離成功率達98.2%。


進入2020年,在疫情狀態下,為了支持醫療器械創新網,湖南省藥監局、評審中心組織專家,疫情期間召開網絡專家會議,在嚴格按照法規審核、不降低標準、并落實注冊人制度的前提下,用時五個月完成了對?;萆铩皢渭毎麍D像分析自動分離儀”的審批。最終在2020年的新冠疫情期間,?;萆铽@得首個臨床用途的單細胞自動分離II類醫療器械注冊證。


單細胞檢測臨床應用,四大場景、逐一落地


《Nature》2017年7月曾出版過一期單細胞??渲械木C述文章做出了一個大膽的預測:十年內,血液樣品或其他活檢樣品的單細胞檢測將成為常態。


《Nature》單細胞???/span>


目前,單細胞測序還只被廣泛認為是科研級技術,離臨床還很遠。但是,?;萆锏膱F隊卻認為,臨床應用近在咫尺:“液體活檢+單細胞測序進入臨床,是必然可以近期突破的臨床應用。”


看好單細胞測序進入臨床的巨大潛力,以及對?;萆锏陌l展成長的看好??;萆锏脑缙谕顿Y方,專注醫療健康領域創業、孵化的貝殼社的聯合創始人范志強,2019年底全職加入?;萆?,負責產品的市場營銷和臨床推廣。


范志強提到,全球已經有越來越多的企業,在腫瘤單細胞測序的臨床應用上開始發力:“比如Epic Science的CTC前列腺癌ARV-7伴隨診斷,可以對接單細胞挑取,進行臨床樣本的單細胞測序; 另一家企業,RareCyte則開發了用于CTC單細胞測序的稀有單細胞自動分離系統,并參與了禮來新藥開發的伴隨診斷??;萆锱c全球走在最前沿的腫瘤單細胞測序企業在同一起跑線,我們希望浚惠加快發展,可以在全球領跑。”


浚惠生物本次報證的單細胞分離平臺,是浚惠生物開展單細胞臨床應用的重要基礎。僅在輔助診斷方面,根據尿液、多種體液、血液和宮頸粘液四類不同的樣品,就已經形成了這一平臺的四大應用場景。


尿液檢測膀胱癌的uro-PET產品已經優化的比較完善,先對腫瘤細胞進行鑒定分離,隨后再進一步對分離的腫瘤單細胞進行測序。首個膀胱腫瘤細胞檢測使用的配套試劑,也已經獲得了相關注冊證,為后續多種體液樣本、多種腫瘤單細胞檢測的應用,奠定了進入臨床的基礎。


目前膀胱癌的診斷方法主要通過膀胱鏡,有創而且痛苦,依從性差??;萆锏漠a品和臨床上使用膀胱鏡的診斷方法一致性接近90%,未來有機會為更多健康人提供膀胱癌篩查,開啟“滴尿驗癌”新時代。


?;萆?020年4月在福建的一個疑難病例的檢測上,范志強從醫院拿到尿液樣本,交給實驗室進行檢測,很短的時間里,幫助為一位9個月不能確診的患者實現了確診,臨床醫生對于uro-PET單細胞的應用充滿肯定和驚喜;在江蘇省一家醫院的檢測中,一個月內發現了三例常規臨床手段未確診,但uro-PET單細胞檢測陽性的病例,其中一例較常規檢測提前2個月確認了癌癥,其他兩例也在持續隨訪中?!?020年將把?;輘eq-PET系統推廣到更多的醫院,讓中國原創的新技術更多的被醫生和患者接受”,范志強充滿信心。


體液檢測的試劑盒也已經完成了體外診斷試劑備案,覆蓋多癌種,主要針對胸水、腹水、腦脊液等樣本,覆蓋包括肺癌、乳腺癌、結直腸癌、淋巴癌等多癌種的檢測,可以明顯提升細胞病理醫生鑒別胸水、腹水、腦脊液等體液中腫瘤細胞的靈敏度??;萆锏腜ET-CT類似標記物和單細胞圖像分析儀器,不依賴于形態學鑒別腫瘤細胞,并且實現檢測流程中的全自動,解決了目前細胞學檢查中靈敏度有限、醫療器械創新網缺乏的問題,是解決臨床痛點的重要技術革新。


血液CTC檢測主要用于腫瘤轉移的早期監測,結合腫瘤細胞的分子和生物學特征進行針對性治療和控制,大大減少因腫瘤轉移導致的死亡。從閻灼輝的角度看來,多癌種血液CTC單細胞檢測產品的研發已經到了最后階段:“已經獲得注冊證的平臺,完全可以盡快應用到血液上。我們接下來的主要工作,就是再通過進一步的臨床驗證,完成CTC檢測試劑開發,報證。然后就可以推到臨床階段,為患者服務了?!?/span>


即將開展的血液CTC單細胞相關研究,或將成為全球單一最大臨床研究


在血液中的相關研究也將很快啟動??;萆镱A計將在今年內將開啟一項入組人數約100人的預實驗,來驗證自己的血液檢測產品。100人的試驗規??赡茉诖蠖鄶殿I域都不算大。但是腫瘤CTC單細胞測序領域,已經幾乎是目前為止全球最大的臨床試驗規模了。


浚惠生物的單細胞診斷平臺,還可以從女性宮頸粘液中捕獲到胎兒單細胞,進行無創產前篩查(NIPT)。目前基于血液的NIPT產品,僅限于幾種染色體遺傳病的檢測。而胎兒單細胞攜帶所有遺傳信息,可以開展數千種遺傳病的篩查。因此把現有的NIPT提升到單細胞Cell-based NIPT,具有巨大的臨床意義。


除了輔助診斷之外,平臺的價值還將繼續向新藥研發與伴隨診斷的方向拓展。


2019年,施奇惠課題組又和另外兩個課題組合作,在《Nature Communications》上發文,繼續延伸這一研究成果。新的研究中發展了一種基于液體活檢的腫瘤單細胞代謝分型的方法,能夠預測對靶向治療或化療無效或只能短期獲益的患者。


目前,?;萆镆呀涢_始針對肺癌的PD-L1/PD-1藥物,做基于CTC單細胞測序的伴隨診斷和療效監測的研究。


對于診斷之后的創新藥療效監測、與藥企合作的新型伴隨診斷標志物開發、在美國FDA的注冊申報工作等,?;萆飳饾u提上日程。期望發揮液體活檢、和單細胞測序的價值,幫助解決更多臨床的難題。


2020世界液體活檢大會落地上海


浚惠生物也在產品研發之外,做了更多國際一流專家的學術交流。在團隊的不懈努力下,2020年的國際液體活檢大會被引入中國,落地上海,并很榮幸的成為首個鉆石贊助商。雖然由于疫情的緣故,原定線下的會議被調整為了線上召開。但這絲毫不影響這一會議的含金量。CTC之父Klaus Pantel教授、MSKCC的Howard Scher 教授, NIPT之父盧煜明教授、陸舜教授、吳一龍教授、湯富酬教授等都已經確認出席今年的會議。每一位專家都是全球液體活檢領域的巨星?!翱;萆锬軌蛑С诌@樣的全球KOL與中國臨床、科研、產業界的交流,我們倍感榮耀?!狈吨緩娬f。


2020國際液體活檢大會


“創業之前,我曾經做過一個項目,準備把一家英國企業的技術轉移到中國來,然而進展非常不順利,推進中遇到了很多的問題。在那個項目中我就體會到,雖然全球技術整合是大趨勢,但是根本上的問題在于國內企業的創新和技術能力的不足,會導致沒辦法把好的理念落實到應用當中。沒有自主的創新,就不可能整合領先的技術,也得不到國際伙伴的尊重”閻灼輝說。


這也成為了?;萆飳撔录夹g研究、臨床轉化的執著。在過去的幾年中,?;萆镆恢痹趯W⒂谧约旱漠a品技術研發,與臨床和學術界進行持續的溝通,不斷的打磨自己的產品,并最終將成果成功的投入了市場。


在接下來一系列大動作的面前,剛剛完成報證的?;萆锔緛聿患皯c祝。CTC單細胞測序領域,正趕上最好的發展時機,浚惠生物,也正處于把腫瘤單細胞測序平臺seq-PET推入臨床的、最好的發展狀態。

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