2020年5月21日，NMPA官網(wǎng)上顯示，?；萆锏膯渭?xì)胞圖像分析自動(dòng)分離儀，經(jīng)湖南省藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，正式取得第二類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)證。

單細(xì)胞圖像分析自動(dòng)分離儀

這是目前為止國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的第一款臨床級(jí)應(yīng)用的單細(xì)胞圖像分選設(shè)備。此前無(wú)論是國(guó)產(chǎn)還是進(jìn)口，都沒(méi)有同類產(chǎn)品獲得過(guò)藥監(jiān)局的批準(zhǔn)進(jìn)入臨床應(yīng)用，這也意味著單細(xì)胞測(cè)序打開了臨床市場(chǎng)的大門。

本該是一件震動(dòng)液體活檢行業(yè)的大事，作為當(dāng)事人的浚惠生物卻對(duì)此顯得意外的低調(diào)?；蛟S在他們眼中，產(chǎn)品最終成功拿證可能更像是水到渠成的一件事情，是他們四年來(lái)努力研發(fā)的必然成果。另一方面或許也因?yàn)?，今年的浚惠生物還有幾件馬上要發(fā)生的大事。

液體活檢CTC領(lǐng)域的兩大痛點(diǎn)

CTC和ctDNA是腫瘤液體活檢的兩大主要方向。近兩年，從研究的熱度上，ctDNA的風(fēng)頭逐漸有些蓋過(guò)了CTC。但從理論上講，CTC涵蓋了腫瘤基因組、轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組的全部信息，理應(yīng)比ctDNA的內(nèi)容更豐富。會(huì)被ctDNA蓋過(guò)風(fēng)頭，側(cè)面說(shuō)明CTC的價(jià)值，還沒(méi)能被完全挖掘出來(lái)。

學(xué)術(shù)界近年來(lái)認(rèn)為，單細(xì)胞測(cè)序可能會(huì)成為打破CTC研究瓶頸的關(guān)鍵技術(shù)，并因此在臨床上廣泛應(yīng)用。被稱為CTC之父的德國(guó)漢堡大學(xué)的Klaus Pantel教授，2019年8月在《Nature Reviews Cancer》上發(fā)表的名為《通過(guò)循環(huán)腫瘤細(xì)胞的單細(xì)胞分析揭示腫瘤異質(zhì)性（譯）》的綜述文章，也認(rèn)為單細(xì)胞技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)CTC的全面檢測(cè)，并終將揭示腫瘤治療中的轉(zhuǎn)移和抵抗機(jī)制。

?與CTC相關(guān)的研究成果示意圖

然而單細(xì)胞測(cè)序在CTC領(lǐng)域的應(yīng)用，卻存在“卡脖子”的技術(shù)瓶頸，難以進(jìn)入臨床。

“CTC領(lǐng)域一直以來(lái)面臨著兩個(gè)比較大的技術(shù)瓶頸，一是缺乏有效的標(biāo)志物，二是由于數(shù)量太少，需要采取單細(xì)胞測(cè)序的方法獲得基因信息，但卻一直無(wú)法在臨床水平上實(shí)現(xiàn)?！笨；萆飫?chuàng)始人閻灼輝告訴動(dòng)脈網(wǎng)。

全球范圍內(nèi)已經(jīng)有些CTC相關(guān)的檢測(cè)平臺(tái)。其中最知名的，無(wú)疑是CellSearch。

2011年，CellSearch獲得CFDA（現(xiàn)NMPA）批準(zhǔn)的第三類醫(yī)療器械注冊(cè)證，正式進(jìn)入國(guó)內(nèi)臨床市場(chǎng)。其相應(yīng)的檢測(cè)試劑盒和質(zhì)控品，也都申報(bào)通過(guò)了三類證。然而到2015年注冊(cè)到期時(shí)，強(qiáng)生卻沒(méi)有選擇重新注冊(cè)，而且在幾年后將CellSearch出售給了意大利藥企Menarini，戰(zhàn)略性放棄了這一產(chǎn)品。

被戰(zhàn)略性放棄，問(wèn)題的根源還是要到系統(tǒng)自身上去找。CellSearch System使用的上皮細(xì)胞標(biāo)志物，在乳腺癌上表現(xiàn)比較好，但在更多的其他癌種中，表現(xiàn)有些不盡如人意。另一方面，系統(tǒng)在臨床上的應(yīng)用也僅限于CTC計(jì)數(shù)，并不包括分離和測(cè)序，并且其中有大量的陽(yáng)性細(xì)胞并不是腫瘤細(xì)胞。換言之，本段最開始我們提到的兩大CTC領(lǐng)域的瓶頸，CellSearch都沒(méi)能很好的解決。

瓶頸是痛點(diǎn)，也同時(shí)意味著機(jī)會(huì)。而這個(gè)機(jī)會(huì)，浚惠生物抓住了。

突破瓶頸的單細(xì)胞seq-PET

2017年，?；萆锏氖紫茖W(xué)顧問(wèn)，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院的施奇惠研究員，在《PNAS（美國(guó)科學(xué)院院刊）》上發(fā)文，提出和PET-CT相同檢測(cè)原理的葡萄糖代謝標(biāo)志物可以很好的鑒別出CTC，突破了原本CTC檢測(cè)缺乏標(biāo)志物的瓶頸。

這項(xiàng)研究和相關(guān)的多項(xiàng)專利直接奠定了?；萆锏募夹g(shù)基礎(chǔ)。由于葡萄糖代謝標(biāo)志物已經(jīng)成功應(yīng)用于臨床PET-CT檢測(cè)，并且結(jié)合單細(xì)胞測(cè)序的能力，?；萆飳⒆约旱漠a(chǎn)品平臺(tái)稱為“單細(xì)胞seq-PET”。

在此基礎(chǔ)上，浚惠生物在對(duì)該成果進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化的過(guò)程中，在2015年底總結(jié)出了CTC單細(xì)胞測(cè)序進(jìn)入臨床的三大產(chǎn)品瓶頸。

第一是效率問(wèn)題，每個(gè)細(xì)胞樣本需要一個(gè)人看兩天，手工挑選出其中的CTC單細(xì)胞，再進(jìn)行單細(xì)胞建庫(kù)測(cè)序，整個(gè)檢測(cè)流程非常長(zhǎng)；第二是成本問(wèn)題，過(guò)長(zhǎng)的時(shí)間流程消耗的人力成本，加上當(dāng)時(shí)本來(lái)成本就比較高的單細(xì)胞基因組測(cè)序，讓仍處于發(fā)展早期的?；萆镉行┏圆幌?；第三，就是生物標(biāo)志物問(wèn)題，當(dāng)時(shí)的葡萄糖類似物檢測(cè)需要經(jīng)過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程，這樣一來(lái)對(duì)細(xì)胞的活性要求很高，而樣本在經(jīng)過(guò)采集和運(yùn)輸之后，細(xì)胞活性不免要下降。

于是在接下來(lái)的四年多時(shí)間中，?；萆镩_始著力解決這三方面的問(wèn)題，同時(shí)準(zhǔn)備推進(jìn)自己產(chǎn)品的報(bào)證工作。

應(yīng)對(duì)效率問(wèn)題，?；萆锝M建了自己的軟件團(tuán)隊(duì)，開發(fā)了自動(dòng)識(shí)別細(xì)胞的軟件。目前已經(jīng)可以實(shí)現(xiàn)5分鐘完成一個(gè)樣本的識(shí)別工作，與此前的2天時(shí)間相比，大大提高了識(shí)別效率。而單細(xì)胞的自動(dòng)分離，更是把手工分選的時(shí)間從1天分離20幾個(gè)細(xì)胞，到幾秒鐘分離1個(gè)細(xì)胞，效率提高幾百倍。

應(yīng)對(duì)成本問(wèn)題，?；萆飳?shí)現(xiàn)了高效率的單細(xì)胞基因片段靶向擴(kuò)增，優(yōu)化了WGA單細(xì)胞擴(kuò)增試劑，這樣在進(jìn)行靶向突變基因和CNV的檢測(cè)時(shí)，只要幾個(gè)細(xì)胞就可以完成相關(guān)的檢測(cè)，大幅降低了成本。

浚惠生物的單細(xì)胞“seq-PET”檢測(cè)

應(yīng)對(duì)標(biāo)志物問(wèn)題，?；萆镎业搅藚⑴c葡萄糖代謝相關(guān)的新的特異性標(biāo)志物。這樣一來(lái)，分選之前不再需要培養(yǎng)過(guò)程。新方法使用經(jīng)固定的樣品就可以完成后續(xù)檢測(cè)過(guò)程。這一新的分子標(biāo)志物又經(jīng)過(guò)了大量的臨床驗(yàn)證過(guò)程，僅在泌尿腫瘤上的研究，就納入了800多例健康人和700多例膀胱癌患者，檢測(cè)結(jié)果和臨床的一致性接近90%。尤其在疑難雜癥的確診上，已經(jīng)體現(xiàn)出了非常高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

于是2017年，做好了一切準(zhǔn)備的浚惠生物，開始向報(bào)證發(fā)起沖擊。

“因?yàn)槲覀兪堑谝粋€(gè)吃螃蟹的人，沒(méi)有現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)，所以報(bào)證環(huán)節(jié)不免會(huì)遇到些困難?！遍愖戚x說(shuō)。

在報(bào)證階段，因?yàn)槭堑谝粋€(gè)單細(xì)胞圖像分析和自動(dòng)分離的產(chǎn)品，浚惠生物2018年首先經(jīng)過(guò)省局、國(guó)家局的分類界定，確定了產(chǎn)品類別和名稱；2019年進(jìn)行了240多人的多中心臨床試驗(yàn)。該項(xiàng)試驗(yàn)的主要結(jié)果，經(jīng)染色的單細(xì)胞陽(yáng)性細(xì)胞判讀結(jié)果，與顯微鏡下人工觀察的結(jié)果，一致率可達(dá)98.1%；目標(biāo)單細(xì)胞的分離和回收的效果非常喜人，分離成功率達(dá)98.2%。

進(jìn)入2020年，在疫情狀態(tài)下，為了支持醫(yī)療器械創(chuàng)新網(wǎng)，湖南省藥監(jiān)局、評(píng)審中心組織專家，疫情期間召開網(wǎng)絡(luò)專家會(huì)議，在嚴(yán)格按照法規(guī)審核、不降低標(biāo)準(zhǔn)、并落實(shí)注冊(cè)人制度的前提下，用時(shí)五個(gè)月完成了對(duì)浚惠生物“單細(xì)胞圖像分析自動(dòng)分離儀”的審批。最終在2020年的新冠疫情期間，?；萆铽@得首個(gè)臨床用途的單細(xì)胞自動(dòng)分離II類醫(yī)療器械注冊(cè)證。

單細(xì)胞檢測(cè)臨床應(yīng)用，四大場(chǎng)景、逐一落地

《Nature》2017年7月曾出版過(guò)一期單細(xì)胞?？渲械木C述文章做出了一個(gè)大膽的預(yù)測(cè)：十年內(nèi)，血液樣品或其他活檢樣品的單細(xì)胞檢測(cè)將成為常態(tài)。

《Nature》單細(xì)胞?？?/span>

目前，單細(xì)胞測(cè)序還只被廣泛認(rèn)為是科研級(jí)技術(shù)，離臨床還很遠(yuǎn)。但是，?；萆锏膱F(tuán)隊(duì)卻認(rèn)為，臨床應(yīng)用近在咫尺：“液體活檢+單細(xì)胞測(cè)序進(jìn)入臨床，是必然可以近期突破的臨床應(yīng)用。”

看好單細(xì)胞測(cè)序進(jìn)入臨床的巨大潛力，以及對(duì)浚惠生物的發(fā)展成長(zhǎng)的看好?？；萆锏脑缙谕顿Y方，專注醫(yī)療健康領(lǐng)域創(chuàng)業(yè)、孵化的貝殼社的聯(lián)合創(chuàng)始人范志強(qiáng)，2019年底全職加入?；萆?，負(fù)責(zé)產(chǎn)品的市場(chǎng)營(yíng)銷和臨床推廣。

范志強(qiáng)提到，全球已經(jīng)有越來(lái)越多的企業(yè)，在腫瘤單細(xì)胞測(cè)序的臨床應(yīng)用上開始發(fā)力：“比如Epic Science的CTC前列腺癌ARV-7伴隨診斷，可以對(duì)接單細(xì)胞挑取，進(jìn)行臨床樣本的單細(xì)胞測(cè)序; 另一家企業(yè)，RareCyte則開發(fā)了用于CTC單細(xì)胞測(cè)序的稀有單細(xì)胞自動(dòng)分離系統(tǒng)，并參與了禮來(lái)新藥開發(fā)的伴隨診斷。?；萆锱c全球走在最前沿的腫瘤單細(xì)胞測(cè)序企業(yè)在同一起跑線，我們希望浚惠加快發(fā)展，可以在全球領(lǐng)跑?！?/span>

?；萆锉敬螆?bào)證的單細(xì)胞分離平臺(tái)，是?；萆镩_展單細(xì)胞臨床應(yīng)用的重要基礎(chǔ)。僅在輔助診斷方面，根據(jù)尿液、多種體液、血液和宮頸粘液四類不同的樣品，就已經(jīng)形成了這一平臺(tái)的四大應(yīng)用場(chǎng)景。

尿液檢測(cè)膀胱癌的uro-PET產(chǎn)品已經(jīng)優(yōu)化的比較完善，先對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行鑒定分離，隨后再進(jìn)一步對(duì)分離的腫瘤單細(xì)胞進(jìn)行測(cè)序。首個(gè)膀胱腫瘤細(xì)胞檢測(cè)使用的配套試劑，也已經(jīng)獲得了相關(guān)注冊(cè)證，為后續(xù)多種體液樣本、多種腫瘤單細(xì)胞檢測(cè)的應(yīng)用，奠定了進(jìn)入臨床的基礎(chǔ)。

目前膀胱癌的診斷方法主要通過(guò)膀胱鏡，有創(chuàng)而且痛苦，依從性差。?；萆锏漠a(chǎn)品和臨床上使用膀胱鏡的診斷方法一致性接近90%，未來(lái)有機(jī)會(huì)為更多健康人提供膀胱癌篩查，開啟“滴尿驗(yàn)癌”新時(shí)代。

?；萆?020年4月在福建的一個(gè)疑難病例的檢測(cè)上，范志強(qiáng)從醫(yī)院拿到尿液樣本，交給實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測(cè)，很短的時(shí)間里，幫助為一位9個(gè)月不能確診的患者實(shí)現(xiàn)了確診，臨床醫(yī)生對(duì)于uro-PET單細(xì)胞的應(yīng)用充滿肯定和驚喜；在江蘇省一家醫(yī)院的檢測(cè)中，一個(gè)月內(nèi)發(fā)現(xiàn)了三例常規(guī)臨床手段未確診，但uro-PET單細(xì)胞檢測(cè)陽(yáng)性的病例，其中一例較常規(guī)檢測(cè)提前2個(gè)月確認(rèn)了癌癥，其他兩例也在持續(xù)隨訪中?！?020年將把?；輘eq-PET系統(tǒng)推廣到更多的醫(yī)院，讓中國(guó)原創(chuàng)的新技術(shù)更多的被醫(yī)生和患者接受”，范志強(qiáng)充滿信心。

體液檢測(cè)的試劑盒也已經(jīng)完成了體外診斷試劑備案，覆蓋多癌種，主要針對(duì)胸水、腹水、腦脊液等樣本，覆蓋包括肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、淋巴癌等多癌種的檢測(cè)，可以明顯提升細(xì)胞病理醫(yī)生鑒別胸水、腹水、腦脊液等體液中腫瘤細(xì)胞的靈敏度?？；萆锏腜ET-CT類似標(biāo)記物和單細(xì)胞圖像分析儀器，不依賴于形態(tài)學(xué)鑒別腫瘤細(xì)胞，并且實(shí)現(xiàn)檢測(cè)流程中的全自動(dòng)，解決了目前細(xì)胞學(xué)檢查中靈敏度有限、醫(yī)療器械創(chuàng)新網(wǎng)缺乏的問(wèn)題，是解決臨床痛點(diǎn)的重要技術(shù)革新。

血液CTC檢測(cè)主要用于腫瘤轉(zhuǎn)移的早期監(jiān)測(cè)，結(jié)合腫瘤細(xì)胞的分子和生物學(xué)特征進(jìn)行針對(duì)性治療和控制，大大減少因腫瘤轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的死亡。從閻灼輝的角度看來(lái)，多癌種血液CTC單細(xì)胞檢測(cè)產(chǎn)品的研發(fā)已經(jīng)到了最后階段：“已經(jīng)獲得注冊(cè)證的平臺(tái)，完全可以盡快應(yīng)用到血液上。我們接下來(lái)的主要工作，就是再通過(guò)進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證，完成CTC檢測(cè)試劑開發(fā)，報(bào)證。然后就可以推到臨床階段，為患者服務(wù)了?！?/span>

即將開展的血液CTC單細(xì)胞相關(guān)研究，或?qū)⒊蔀槿騿我蛔畲笈R床研究

在血液中的相關(guān)研究也將很快啟動(dòng)。浚惠生物預(yù)計(jì)將在今年內(nèi)將開啟一項(xiàng)入組人數(shù)約100人的預(yù)實(shí)驗(yàn)，來(lái)驗(yàn)證自己的血液檢測(cè)產(chǎn)品。100人的試驗(yàn)規(guī)?？赡茉诖蠖鄶?shù)領(lǐng)域都不算大。但是腫瘤CTC單細(xì)胞測(cè)序領(lǐng)域，已經(jīng)幾乎是目前為止全球最大的臨床試驗(yàn)規(guī)模了。

浚惠生物的單細(xì)胞診斷平臺(tái)，還可以從女性宮頸粘液中捕獲到胎兒?jiǎn)渭?xì)胞，進(jìn)行無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前篩查（NIPT）。目前基于血液的NIPT產(chǎn)品，僅限于幾種染色體遺傳病的檢測(cè)。而胎兒?jiǎn)渭?xì)胞攜帶所有遺傳信息，可以開展數(shù)千種遺傳病的篩查。因此把現(xiàn)有的NIPT提升到單細(xì)胞Cell-based NIPT，具有巨大的臨床意義。

除了輔助診斷之外，平臺(tái)的價(jià)值還將繼續(xù)向新藥研發(fā)與伴隨診斷的方向拓展。

2019年，施奇惠課題組又和另外兩個(gè)課題組合作，在《Nature Communications》上發(fā)文，繼續(xù)延伸這一研究成果。新的研究中發(fā)展了一種基于液體活檢的腫瘤單細(xì)胞代謝分型的方法，能夠預(yù)測(cè)對(duì)靶向治療或化療無(wú)效或只能短期獲益的患者。

目前，浚惠生物已經(jīng)開始針對(duì)肺癌的PD-L1/PD-1藥物，做基于CTC單細(xì)胞測(cè)序的伴隨診斷和療效監(jiān)測(cè)的研究。

對(duì)于診斷之后的創(chuàng)新藥療效監(jiān)測(cè)、與藥企合作的新型伴隨診斷標(biāo)志物開發(fā)、在美國(guó)FDA的注冊(cè)申報(bào)工作等，?；萆飳?huì)逐漸提上日程。期望發(fā)揮液體活檢、和單細(xì)胞測(cè)序的價(jià)值，幫助解決更多臨床的難題。

2020世界液體活檢大會(huì)落地上海

?；萆镆苍诋a(chǎn)品研發(fā)之外，做了更多國(guó)際一流專家的學(xué)術(shù)交流。在團(tuán)隊(duì)的不懈努力下，2020年的國(guó)際液體活檢大會(huì)被引入中國(guó)，落地上海，并很榮幸的成為首個(gè)鉆石贊助商。雖然由于疫情的緣故，原定線下的會(huì)議被調(diào)整為了線上召開。但這絲毫不影響這一會(huì)議的含金量。CTC之父Klaus Pantel教授、MSKCC的Howard Scher 教授， NIPT之父盧煜明教授、陸舜教授、吳一龍教授、湯富酬教授等都已經(jīng)確認(rèn)出席今年的會(huì)議。每一位專家都是全球液體活檢領(lǐng)域的巨星?！翱；萆锬軌蛑С诌@樣的全球KOL與中國(guó)臨床、科研、產(chǎn)業(yè)界的交流，我們倍感榮耀?！狈吨緩?qiáng)說(shuō)。

2020國(guó)際液體活檢大會(huì)

“創(chuàng)業(yè)之前，我曾經(jīng)做過(guò)一個(gè)項(xiàng)目，準(zhǔn)備把一家英國(guó)企業(yè)的技術(shù)轉(zhuǎn)移到中國(guó)來(lái)，然而進(jìn)展非常不順利，推進(jìn)中遇到了很多的問(wèn)題。在那個(gè)項(xiàng)目中我就體會(huì)到，雖然全球技術(shù)整合是大趨勢(shì)，但是根本上的問(wèn)題在于國(guó)內(nèi)企業(yè)的創(chuàng)新和技術(shù)能力的不足，會(huì)導(dǎo)致沒(méi)辦法把好的理念落實(shí)到應(yīng)用當(dāng)中。沒(méi)有自主的創(chuàng)新，就不可能整合領(lǐng)先的技術(shù)，也得不到國(guó)際伙伴的尊重”閻灼輝說(shuō)。

這也成為了?；萆飳?duì)創(chuàng)新技術(shù)研究、臨床轉(zhuǎn)化的執(zhí)著。在過(guò)去的幾年中，浚惠生物一直在專注于自己的產(chǎn)品技術(shù)研發(fā)，與臨床和學(xué)術(shù)界進(jìn)行持續(xù)的溝通，不斷的打磨自己的產(chǎn)品，并最終將成果成功的投入了市場(chǎng)。

在接下來(lái)一系列大動(dòng)作的面前，剛剛完成報(bào)證的?；萆锔緛?lái)不及慶祝。CTC單細(xì)胞測(cè)序領(lǐng)域，正趕上最好的發(fā)展時(shí)機(jī)，?；萆铮舱幱诎涯[瘤單細(xì)胞測(cè)序平臺(tái)seq-PET推入臨床的、最好的發(fā)展?fàn)顟B(tài)。