前言

對于醫療器械公司而言，經歷過產品設計（制定產品預期性能，設計工藝流程）、驗證（產品檢驗）、確認（臨床評價）后，這段漫漫的開發之路已接近尾聲。但是為了確保產品能安全落地，順利準入市場，企業還需要面對注冊這個不可小覷的環節。在國際交流越來越頻繁的今天，越來越多的國產器械公司在開拓本土市場的同時也開始將目光投向了海外市場，中美的器械監管體系差異較大，相應監管法規注冊流程必然也存在著差異。如何在不同的監管體系下成功完成產品在不同國家的市場準入是廣大器械企業普遍面臨的一個難題，熟悉不同體系下的注冊法規和流程是解決這個難題的制勝關鍵。對此，本文將中美醫療器械注冊的流程進行了梳理和比較，供有注冊需求的器械生產企業參考。

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一、中國的醫療器械注冊流程

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醫療器械是指直接或者間接用于人體的儀器、設備、器具、體外診斷試劑及校準物、材料以及其他類似或者相關的物品，包括所需要的計算機軟件。不同種類的醫療器械在人體中使用時風險程度具有差異，為了便于監管，我國對醫療器械按照風險程度實行分類，具體分類見下表。

表1.中國醫療器械分表?

目前，在中國涉及醫療器械注冊的主要是由國家藥品監督管理局(NMPA)下的醫療器械技術審評中心（CMDE）負責。CMDE下設質量管理部，合規部，項目管理部，審評部，臨床與生物統計部等部門，負責起草、擬訂和修訂醫療器械的行業標準、生產質量管理規范，制定醫療器械產品分類管理目錄，開展注冊審批和監督。中國目前醫療器械上市準入的法規依據是《醫療器械注冊管理辦法》。根據該法規，針對第Ⅰ類器械，境內生產企業需要在所在地設區的市級藥監局進行注冊備案和生產許可備案，境外醫療器械生產企業需要委托境內代理人在國家藥監局進行相應備案。

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圖1. 中國Ⅰ類醫療器械注冊流程圖

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針對第Ⅱ類器械，境內生產企業需要在所在地省（直轄市）藥監局進行注冊申請、產品檢驗（經國家認可的檢測機構監測）、質量體系考核申請、臨床驗證（是否實施需依據管理要求進行），境外醫療器械生產企業需要委托境內代理人在國家藥監局進行相應注冊。

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圖2. 中國Ⅱ類醫療器械注冊流程圖

針對第Ⅲ類器械，無論境內、境外醫療器械生產企業均需要在國家藥監局進行注冊申請，產品檢驗（經國家認可的檢測機構監測）、產品臨床驗證（如有規定可申請免臨床）、質量體系考核申請。

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?圖3. 中國Ⅲ類醫療器械注冊流程圖

表2. 中國醫療器械注冊申報資料清單

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我國醫療器械行業起步晚，投入規模和核心技術與國際巨頭存在一定的差距。行業呈現出“大而不強”的現狀。為了擺脫這種狀況，我國在近年愈發重視醫療器械行業創新。尤其在高端醫療器械領域，提出了“國產替代”的理念，并發布了創新醫療器械審批程序。這一措施對鼓勵醫療器械的研究與創新，促進醫療器械新技術的推廣和應用，推動醫療器械產業發展起到了積極作用。對于符合1、擁有產品核心技術發明專利權。2、產品主要工作原理或作用機理為國內首創，技術領先，安全性有根本性改進，具有顯著的臨床應用價值。3、具有基本定型的醫療器械，可以考慮申請創新醫療器械特別審批。國家食品藥品監督管理總局醫療器械技術審評中心專門設立了創新醫療器械審查辦公室并給與了一定的審批流程政策利好，如優先辦理質量管理體系考核申請，制定專人進行溝通，提供指導，優先進行技術評審和行政審批。大致申請審批流程見圖4。

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圖4. 中國創新醫療器械特別審批程序

此外，需注意中國的注冊證書僅具有4年的有效期。效期屆滿需要延續注冊的，注冊人應當在醫療器械注冊證有效期屆滿6個月前，向藥品監督管理部門申請延續注冊，獲得新的注冊證書后產品才能繼續上市銷售。已注冊的第二類、第三類醫療器械產品，其設計、原材料、生產工藝、使用范圍、使用方法等發生實質性變化，有可能影響該醫療器械安全、有效的，注冊人應向原注冊部門申請辦理變更注冊手續。發生非實質性變化，不影響該醫療器械安全、有效的，應當將變化情況向原注冊部門備案。

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二、美國的醫療器械注冊流程

美國醫療器械的監管主要由國家食品與藥品監督管理局(FDA)下的器械和輻射健康中心(CDRH)負責。CDRH的主要職能是制定、發布和執行醫療器械標準和質量體系規范，審查和評價醫療器械上市前批準的申請(PMA)和上市前通知(510(k))等。美國的醫療器械也根據危險程度進行了分類，分類詳見下表。

表3. 美國醫療器械分類

對于I類產品，企業向FDA遞交相關資料后，FDA只進行公告，不會給企業頒發相關證件。對于II和 III類醫療器械，企業必須遞交510k（PMN）或PMA，FDA在公告的同時，會給企業以正式的市場準入批準函件（Clearance），此后企業便可以在美國市場銷售產品。申請過程中是否到企業進行現場GMP考核，由FDA根據產品風險等級，管理要求和市場反饋等因素綜合決定。值得注意的是，對于美國以外的醫療器械在美國上市之前的注冊，FDA規定必須指定一位美國代理人（U.S. Agent），其職責包括1、協助FDA與國外廠商溝通。2、對國外廠商進口到美國的產品出現的問題進行回復。3、幫助FDA安排國外廠商的廠商檢查活動。當FDA不能直接或快速與國外廠商聯系時，FDA會將信息或文件發送給美國代理人，此行為與把信息或文件發送給國外廠商具有同等效力。美國具體注冊審批流程及注冊資料清單詳見圖5和表4。

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圖5. 美國醫療器械注冊流程圖

表4. 美國醫療器械注冊申報資料清單

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三、中美醫療器械注冊差異

美國的醫療器械注冊監管制度起步較早，發展時間久，體制法規相對完整。而中國在醫療器械注冊制度領域起步較晚，發展較慢，經歷了不斷借鑒修改的過程，才漸漸形成了一套適合中國的醫療器械注冊監管制度。由于發展階段不同，二者在法律法規，器械分類，審查流程，審批通過率等方面也存在著一定差異。

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美國醫療器械監管依據的現行法律是1938年由美國國會通過的《聯邦食品、藥品和化妝品法》，法律地位很高,這為食品藥品管理局實現高效優質的醫療器械監管提供了強有力的后盾。中國的醫療器械監管法規《醫療器械監督管理條例》，是國務院發布的行政法規。法律地位的不同導致中美兩國醫療器械監督管理的方式和流程也不同。

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FDA和NMPA都把醫療器械分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類，其中FDA主要是依據風險等級來進行分類，而NMPA在依據風險等級的同時，也會注重醫療器械的功能和臨床使用。FDA更側重于產品本身的危險性，而NMPA則更側重于管理的難易程度。比如輸血輸液器具，FDA認為器具本身的危險性并不高，因此歸于II類，而NMPA認為，輸血輸液器具會直接侵入人體，不嚴格管理輸血輸液器具的使用會對人體造成極大危害，因此歸為Ⅲ類。

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中美監管機構的審查流程看上去相差不大，然而在實際申請中會發現其差異還是非常明顯的。FDA對產品上市后的持續監控非常嚴格，其后續監控主要通過對醫療器械商的例行檢查和建立全面完善的“問題報告”機制（MedWatch & MedSun）展開。相比FDA，NMPA在審批流程上非常嚴格：自2015年7月22日，NMPA發布《國家食品藥品監督管理總局關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告（2015年第117號）》以來，曾經存在的大量臨床試驗數據造假現象急劇減少。FDA寬進嚴出，NMPA嚴進寬出，是兩者最重要的不同點。

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而在審批通過率方面，兩者也存在很大的差異。NMPA在2016年共受理9319項醫療器械注冊申請，其中有5137項3類的醫療器械獲批，通過率達到了55%。而FDA每年受理的醫療器械審批數量比NMPA要少很多。2013至2015年，FDA年均收到約4000個申請，通過率在50%左右。FDA通過的項目數量如此之少，根本原因在于監管過嚴。此外，高額的臨床費用也是一個主要因素。一個涉及250名患者的臨床試驗，可能需要提供5000萬美元費用。臨床試驗所需要的大量資金，迫使一些小公司不得不放棄美國市場。因此越來越多的醫療器械公司開始尋求拓展美國以外的市場。

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結語

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FDA和NMPA在醫療器械審批方面各有異同。掌握不同體系下的監管方式和流程方可成功的預估投入成本和制定相應準入策略，同時，醫療器械生產企業也應該根據自己項目的實際情況和資源，選擇最適合自己市場進行注冊和產品準入。例如雖然中國目前對創新器械提供了政策利好，但目前企業申報的創新醫療器械獲批仍然較少，究其原因主要有兩方面：一方面是企業提交的申報材料不足以證明其滿足該程序的要求（對注冊監管要求細則解讀不夠徹底），另一方面是企業產品本身創新度不夠（對產品自身的技術價值和市場定位認知不準確）。只有充分了解相關的注冊監管細則及準確評估產品本身的價值所在和公司是否有相應的資源支持，才能讓產品在最合適它的舞臺中快速入場散發光芒。只有知己知彼，方能百戰不殆。