許多常用的醫(yī)療器械，例如導(dǎo)管、體外循環(huán)系統(tǒng)和血管內(nèi)移植物，都會(huì)與循環(huán)血接觸。因此，在將這些器械提交給監(jiān)管機(jī)構(gòu)尋求批準(zhǔn)之前，需要評(píng)估其血液相容性，例如溶血和血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。評(píng)估所需的測(cè)試取決于所涉及的特定醫(yī)療器械的接觸類型和持續(xù)時(shí)間（ISO10993-4醫(yī)療器械的生物評(píng)定第4部分：與血液相互作用的試驗(yàn)的選擇）。

血液形容性評(píng)估的必要性

標(biāo)準(zhǔn)中重點(diǎn)顯示的測(cè)試用于評(píng)估血液相容性的不同方面。例如，溶血反應(yīng)決定了醫(yī)療器械、材料引起的紅細(xì)胞溶解程度和血紅蛋白的釋放。還可以設(shè)計(jì)其他特定的血液相容性測(cè)試，以在臨床應(yīng)用過(guò)程中模擬醫(yī)療器械或材料的幾何形狀、接觸條件和流動(dòng)動(dòng)力學(xué)，并確定血液、材料和器械之間的相互作用。

- 對(duì)于直接與循環(huán)血液接觸的醫(yī)療器械：

無(wú)論接觸持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短，如果在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過(guò)程中未另外解決的話，美國(guó)FDA建議考慮進(jìn)行溶血測(cè)試、補(bǔ)體激活和血栓形成測(cè)試。

- 對(duì)于僅與循環(huán)血液間接接觸的醫(yī)療器械：

間接溶血測(cè)試可能是合適的，因?yàn)殚g接接觸血液的器械通常不需要補(bǔ)體激活和凝血測(cè)試。

- ISO10993-4指出“短暫地或瞬態(tài)接觸循環(huán)血液的器械或器械部件（例如刺血針、皮下注射針頭、毛細(xì)管，使用時(shí)間少于1分鐘）一般不需要血液/器械相互作用測(cè)試”。

因此，應(yīng)基于適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)分析來(lái)考慮進(jìn)行血液相容性測(cè)試的必要性。

盡管通過(guò)ISO認(rèn)證的測(cè)試是制定生物相容性測(cè)試計(jì)劃的良好起點(diǎn)，但是由于ISO10993-4和FDA建議的典型測(cè)試的特定設(shè)置，評(píng)估與循環(huán)系統(tǒng)接觸的醫(yī)療器械的血液相容性有時(shí)可能會(huì)遇到困難。

例如，氧合器和血液透析裝置具有較大的內(nèi)表面積，這使得即使可以執(zhí)行，但是也難以對(duì)血栓形成進(jìn)行典型的視覺(jué)評(píng)估。此外，無(wú)法將各種外部器械（例如體外回路和其他將血液引導(dǎo)通過(guò)該設(shè)備并返回患者體內(nèi)的設(shè)備）直接插入測(cè)試動(dòng)物中，這使得FDA首選的犬體內(nèi)血栓形成研究對(duì)這些特定器械毫無(wú)用處。因此，對(duì)于這些器械，應(yīng)考慮使用另一套血栓形成的分析方法，以評(píng)估因預(yù)期用途可能引起的與血液相容性相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)例包括靜態(tài)測(cè)試，例如血小板和白細(xì)胞計(jì)數(shù)/激活以及部分凝血激活酶時(shí)間。

何時(shí)需要重新進(jìn)行全面評(píng)估？

但是，在完成所有生物相容性測(cè)試之后發(fā)生變化的醫(yī)療器械又如何呢？制造商和監(jiān)管機(jī)構(gòu)每天都面臨這個(gè)問(wèn)題。例如，制造和加工參數(shù)的變化會(huì)影響生物相容性。可能影響生物相容性的另一個(gè)常見(jiàn)變化是樹脂供應(yīng)商的變化。但是，并非所有更改都需要對(duì)醫(yī)療器械的生物相容性（包括血液相容性）進(jìn)行全面評(píng)估。

所有適用標(biāo)準(zhǔn)（包括ISO10993、FDA指導(dǎo)文件和ISO14971）中的指南都強(qiáng)調(diào)，重要的是應(yīng)使用基于風(fēng)險(xiǎn)的方法來(lái)確定實(shí)施更改后真正需要進(jìn)行哪些其他測(cè)試。

例如，F(xiàn)DA指南特別指出：“在評(píng)估器械變更時(shí)，申請(qǐng)者應(yīng)具體說(shuō)明變更是否會(huì)導(dǎo)致任何直接或間接接觸組織的部件發(fā)生變化，并且通常不需要進(jìn)一步的生物相容性信息。但是，如果這一更改可能對(duì)未更改的直接或間接接觸組織的其他部件產(chǎn)生影響，則應(yīng)進(jìn)行生物相容性評(píng)估以評(píng)估更改的潛在影響。”

ISO10993-4還強(qiáng)調(diào)：“對(duì)已經(jīng)臨床認(rèn)可的器械的更改，應(yīng)考慮其對(duì)血液/器械相互作用和臨床性能產(chǎn)生的影響。這類變動(dòng)包括在設(shè)計(jì)、幾何形狀方面的改變，表面的變化或材料主要化學(xué)成分的變化，以及在材質(zhì)、多孔性或其他性能方面的變化。”

總體而言，應(yīng)根據(jù)具體情況考慮所有更改，并使用與特定醫(yī)療器械相關(guān)的生物相容性文件隨附的書面風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)應(yīng)對(duì)。

根據(jù)美國(guó)FDA的建議，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估通常應(yīng)從器械評(píng)估開始，包括器械的材料成分、制造過(guò)程、器械的臨床使用（包括預(yù)期的解剖位置）以及器械的使用頻率和持續(xù)時(shí)間、接觸類型。應(yīng)根據(jù)可獲得的信息從生物相容性角度來(lái)確定潛在風(fēng)險(xiǎn)。這些風(fēng)險(xiǎn)包括與更改器械的物理或化學(xué)性能相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，還有可能會(huì)更改器械物理化學(xué)性能的制造和加工方面的風(fēng)險(xiǎn)。必須對(duì)更改后的器械的血液相容性方面進(jìn)行相同的評(píng)估。

如前所述，評(píng)估器械血液相容性的目的涉及兩個(gè)方面：

• 從材料中遷移出來(lái)的化學(xué)成分是否會(huì)對(duì)部件產(chǎn)生作用；

  
  

• 器械是否傾向于引起血栓形成或由于其表面特性而發(fā)生溶血。

換句話說(shuō)，確定新材料是否會(huì)釋放出影響血液相容性的化學(xué)成分，或者設(shè)計(jì)上的更改是否影響所述器械的幾何形狀或表面特性，從而可能導(dǎo)致血栓形成。

根據(jù)FDA的指南，“僅評(píng)估材料的變化，而不評(píng)估器械的幾何形狀或表面特性，'靜態(tài)'條件測(cè)試（例如輕輕攪拌血液，而不模擬臨床流程）就足夠了。”因此，評(píng)估更改的設(shè)備的血液相容性的第一步應(yīng)確定表面特性是否保持不變。表面特性由器械接觸血液的部件表面的光滑度（如裂縫或縫隙）定義。

這是評(píng)估的重要組成部分，因?yàn)橛杉庸ひ鸬谋砻孀兓词故俏⒚准?jí)的，也可能導(dǎo)致表面的幾何形狀變化或化學(xué)變化，進(jìn)而可能引起不利的生物反應(yīng)，即使該基材在類似應(yīng)用中已有悠久的安全使用歷史。可以使用諸如掃描電子顯微鏡（SEM）之類的高分辨率顯微鏡技術(shù)來(lái)進(jìn)行表面分析，以確定新的表面是否與該器械的先前版本類似。

如果證明表面特性相似，則可能不需要使用NAVI模型或同等替代動(dòng)物模型進(jìn)行體內(nèi)血栓形成試驗(yàn)。根據(jù)ISO10993-2，只有在證明動(dòng)物試驗(yàn)與其目的相關(guān)且可靠時(shí)，才認(rèn)為該動(dòng)物試驗(yàn)是合理的，并且所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)對(duì)于正確地表征和評(píng)估試驗(yàn)材料在醫(yī)療器械的使用環(huán)境至關(guān)重要。因此，如果表面特性保持不變，則任何與表面摩擦相關(guān)的血液不相容性的總體風(fēng)險(xiǎn)都可以被認(rèn)為較低，并且該器械與先前測(cè)試的配置類似。

考慮到這一點(diǎn)，當(dāng)器械與血液接觸時(shí)，仍應(yīng)評(píng)估新材料的可浸出成分是否會(huì)導(dǎo)致任何問(wèn)題。FDA指南指出，“特別是一系列體外試驗(yàn)，包括評(píng)估血小板（例如黏附、激活）和凝血系統(tǒng)（例如凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物（TAT）、部分凝血激活酶時(shí)間（PTT）），也許可以代替體內(nèi)血栓形成試驗(yàn)。”

另一方面，PTT測(cè)試可測(cè)量醫(yī)療器械可提取成分形成血塊的能力或潛力。這是靜態(tài)體外測(cè)試的一個(gè)示例，可用于評(píng)估醫(yī)療器械與循環(huán)系統(tǒng)接觸的部件發(fā)生變化后可提取成分的情況。

因此，如果證明了其表面特性與該器械已經(jīng)投放市場(chǎng)的版本相似，并且血液相容性和血栓形成性的篩查測(cè)試表明不良反應(yīng)的可能性沒(méi)有升高，那么可以得出結(jié)論，該器械的新版本具有血液相容性，并且無(wú)需進(jìn)一步測(cè)試其他與血液相容性相關(guān)的終點(diǎn)（ISO10993-4）。