衰老是人類無法回避的旅程，很久以來，人們就試圖改變衰老的過程。事實上，衰老的過程也確實能夠被改變，通過對不同生物系統和信號通路的干預，科學家們已經在多種動物模型中改變衰老的進程，延緩與衰老相關的機體功能減弱，推遲癌癥、心血管疾病、神經退行性疾病等多種疾病的發生。近日，Nature Reviews Drug Discovery上發表的一篇綜述，對針對延緩衰老的藥物發現領域進行了深度盤點，并且列出了最具希望的研究性抗衰老療法。今天，藥明康德內容團隊將與讀者分享這篇綜述的精彩內容。
衰老——世界面臨的重大風險
由于人類壽命的延長和生育率的下降，世界人口的年齡構成正在發生顯著的變化。文中的統計表示，按照目前的趨勢，5年之內，世界上超過65歲的人口將超過小于5歲的人口。很多國家將面對大量老年人的出現。
而且，人們能夠健康生活的壽命（healthspan）并沒有隨著預期壽命的增長而同步增長。衰老是癌癥、心血管疾病、癡呆癥等疾病最主要的風險因子。老年人口的增多將成為世界的經濟增長和可持續性發展的威脅。
▲世界人口的年齡分布（圖片來源：參考資料[1]）
雖然生物醫藥行業在治療與衰老相關的慢性疾病方面投入了大量的時間和資源，然而很多疾病（例如神經退行性疾?。┑闹委煼椒ㄈ匀环浅Ｓ邢?。與此同時，在動物模型中的實驗表明，某些干預手段不但可能延長壽命，更重要的是能夠同時提高健康生活的壽命。如果在人類中能夠取得同樣的效果，將可能提高老年人的生活質量，減少年齡相關性疾病的發生，顯著減少醫療健康費用。
對抗衰老的生理機制
通常，預防衰老的建議包括鍛煉、飲食、以及生活習慣的改變。然而很顯然的是，這些措施并不足以預防老年人中出現的疾病。因此，現在更多的研究聚焦于衰老過程背后的生理機制。這些機制包括DNA的損傷、包裝和表達，細胞衰老，蛋白質穩態（proteostasis）的失控，線粒體功能失常，對營養物質的感知，細胞之間的信息交流，以及干細胞功能的改變。這些衰老的標志性特征之間相互作用，最終導致與年齡相關的身體機能衰退。
目前，預防衰老最具前景的機制包括輕度降低營養感知網絡的活性，特別是mTORC1信號通路，清除衰老細胞，使用身體中的天然代謝物煥發干細胞的活力，以及轉移微生物組。這些干預手段可能通過誘發自噬作用，降低與年齡相關的炎癥等機制產生作用。目前已經有數十家生物技術公司在探索靶向這些衰老標志性特征的方法。其中一個重要手段是開發人工合成或者天然小分子化合物來抑制這些標志性特征。
具有前景的抗衰老策略
目前已經有幾百種潛在抗衰老手段的研發獲得發布，這一綜述的作者對這些潛在手段進行了分析，羅列出開發進度最快、最接近臨床檢測、或者具有獨特機制的幾項抗衰老手段。作者選出這些抗衰老手段的主要標準包括：
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在動物模型中延長動物壽命。
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緩解衰老的人類生物標志物。
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在治療劑量時表現出的副作用很少。
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在不同種類的哺乳動物中的實驗結果得到重復。
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具有可接受的毒性。
其它納入標準包括：有證據表明能夠靶向衰老信號通路，提高對壓力的抗性，和對多種與年齡相關的疾病起到防護作用。
根據這些標準，作者們篩選出的抗衰老手段包括：
雷帕霉素和mTOR抑制劑
雷帕霉素（rapamycin）和mTOR復合體在抗衰老領域可以說是鼎鼎大名的存在。雷帕霉素在上世紀60年代在復活節島上的細菌中被發現。而它抑制的mTORC1是調節細胞和生物生理學的中心調節因子，整合生長因子、營養、壓力和其它因素，對多種靶點進行磷酸化，并且調整細胞生長、自噬作用、蛋白合成和降解等生理過程。
通過遺傳和藥理學手段抑制mTORC1活性在酵母、線蟲、果蠅和小鼠模型中都能夠延長動物的壽命。而且在小鼠中的實驗發現，在20個月的小鼠中開始使用雷帕霉素也能夠起到延壽的效果。要知道20個月的小鼠跟65歲的人類衰老過程相當。
雷帕霉素不但能夠延長動物壽命，而且能夠延長它們健康生活的壽命。它不但能夠抑制癌細胞的生長，而且延緩認知下降、心血管功能失常、牙周炎等多種生理過程。
▲雷帕霉素分子結構式（圖片來源：Vaccinationist / Public domain）
然而雷帕霉素的臨床應用卻受到其毒副作用的限制，包括可能導致高血糖癥、高脂血癥、腎臟毒性、傷口愈合受損，降低血小板數量和免疫抑制。目前的研究顯示，降低雷帕霉素和其類似物的用藥劑量，可能在減少毒副作用的同時，維持一定的抗衰老作用。例如，免疫衰老（immunosenescence）是老年人中的一個重要問題，這會導致感染的增加，疫苗的效果不明顯。這一現象的部分原因是造血干細胞生成的淋巴細胞數目減少。在一項臨床試驗中，名為RAD001的mTOR抑制劑的治療，能夠提高志愿者接受流感疫苗接種之后生成的抗體滴度。
目前，靶向mTORC1信號通路積累了最多的臨床前和臨床期證據，證明它在延緩衰老方面的作用。未來，降低mTORC1抑制劑風險的策略可能包括改進目前雷帕霉素類似物的給藥方案，開發具有更好特異性的mTORC1抑制劑，以及進行更多人體試驗。
靶向衰老細胞
衰老細胞是人體中細胞周期停滯的細胞。這些細胞不能夠繼續分裂，但是也無法死亡，同時還會分泌一系列促炎性因子。這些促炎性因子可能募集炎癥細胞，重新改造細胞外環境，誘發異常細胞死亡，纖維化，以及抑制干細胞功能。衰老細胞與骨質疏松、粥樣硬化、肝脂肪變性、肺纖維化、骨質關節炎的病理發生相關。
研究顯示，雖然衰老細胞能夠通過自分泌和旁分泌作用影響周邊細胞，但是即使在年老的組織中，衰老細胞本身的數目并不算多。有研究表明，它們最多占細胞總數的15%。這意味著如果使用手段清除這些細胞，即使只清除少量的細胞也有可能產生益處。
靶向衰老細胞的方法主要分為兩類：一類為衰老細胞裂解劑（senolytics），它們的作用是清除衰老細胞。另一類方法則試圖對抗衰老細胞分泌的多種細胞因子的作用。
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目前，某些衰老細胞裂解劑已經進入臨床試驗，例如Unity Biotechnology公司開發的UBX0101在2期臨床試驗中用于治療骨質關節炎患者。這是一款p53/MDM2抑制劑。而dasatinib和quercetin在臨床試驗中被用于治療特發性肺纖維化患者。
總體來看，靶向衰老細胞具有廣闊的前景，然而仍然需要回答一些重要問題。例如，目前大多數衰老細胞裂解劑也會影響非衰老細胞，這些影響需要得到準確的評估。精準靶向衰老細胞可能避免潛在的不良作用。
二甲雙胍
二甲雙胍是治療2型糖尿病的常見藥物。在線蟲模型中的臨床前研究表明，二甲雙胍能夠將動物壽命延長36%。不過在果蠅模型中，它沒有提高動物壽命。在小鼠模型中，二甲雙胍對長壽小鼠的作用并不明顯，但在容易患上癌癥的短壽小鼠產生延壽作用。
從機理上看，二甲雙胍與幾個已知長壽信號通路產生相互作用。它的作用與控制飲食類似，可以提高胰島素敏感度。
▲二甲雙胍分子結構式（圖片來源：Fvasconcellos / public domain）
回顧性流行病學研究發現服用二甲雙胍和癌癥患病率、心血管疾病發病和死亡率，以及總死亡率的下降相關。然而這些研究的方法是比較服用二甲雙胍的2型糖尿病患者和其它糖尿病患者的表現，因此二甲雙胍的作用可能源于對糖尿病的控制，而不是對衰老的影響。
目前，一項名為“使用二甲雙胍靶向衰老”（Targeting Ageing with Metaformin, TAME）的研究計劃在3000名非糖尿病患者（65-79歲）中研究二甲雙胍的抗衰老作用。這一研究將為二甲雙胍在抗衰老方面的開發提供寶貴的信息。
阿卡波糖
代謝功能失常是衰老過程中常見的現象。2型糖尿病是導致其它老年疾病的主要風險因子之一。因此，在變老過程中維持血糖控制能夠提供多種健康益處。阿卡波糖是一種細菌產物，它能夠抑制小腸中α-葡萄糖苷酶的活性，從而減緩淀粉或雙糖分解為葡萄糖的速度。在臨床實踐上它被用于預防餐后高血糖、減肥和改善血糖控制。
在一項大型小鼠模型衰老研究中，阿卡波糖能夠將雄性小鼠的中位壽命延長22%，但是對雌性小鼠的壽命延長只有5%。除了模擬飲食限制的效果以外，阿卡波糖可能還通過其它機制延長動物壽命。因為飲食限制會導致血液循環中的FGF21水平下降和動物活動水平提高，然而阿卡波糖對動物這些指標的影響相反。
亞精胺
亞精胺（spermidine）是一種天然存在的多胺，它在基因表達、細胞凋亡和自噬過程中起到關鍵性作用，對細胞生長和增殖至關重要。在動物模型和某些人類組織中隨著衰老的發生，亞精胺水平下降。亞精胺在酵母、線蟲、果蠅和小鼠模型中都能夠延長動物壽命，在細胞培養環境中能夠提高人類免疫細胞的生存。
亞精胺可能通過多種作用機制發揮抗衰老的作用。其中包括提高自噬功能，降低胰島素/IGF信號，以及提高免疫力等等。自噬作用的提高與多種抗衰老藥物相關，進一步探索它的下游機制，以及發現誘發自噬作用的最佳手段，對開發抗衰老藥物非常重要。
▲亞精胺分子結構模型（圖片來源：Public domain）
NAD+增強劑
NAD+是一種催化細胞代謝功能的輔酶。在哺乳動物中它的水平隨著衰老而降低。在小鼠模型中，補充NAD+水平的策略延長了動物健康生活的壽命，然而，由于這一小分子具有太多的細胞功能，很難確定動物表型與特定生化反應之間的聯系。
NAD+不會被細胞吸收，因此無法直接補充。利用NAD+的合成通路，可以通過補充NAD+的前體來提高它的水平。最常被檢測的兩種前體為煙酰胺核糖（NR ）和煙酰胺單核苷酸（NMN）。這兩種化合物在多種年齡相關疾病的動物模型中起到保護作用。
由于NR和NMN都是天然產物，它們在人體中的檢測已經開始。目前對NMN的臨床試驗仍在進行中，對NR的幾項臨床試驗雖然結束，但是樣本數目都比較小。目前的臨床結果顯示NR能夠被身體吸收，并且提高NAD+水平，也具有良好的安全性。但是它們在動物模型中提供的益處能否在人體中重復仍然需要進一步確認。
結語
在經過對衰老過程的漫長研究之后，多款候選小分子化合物已經涌現，它們可能延緩衰老的發生，預防疾病的發生和進展。輕微抑制營養感知網絡（尤其是mTORC1），以及靶向衰老細胞，是前景看好的兩種抗衰老策略。如何最有效地靶向這些靶點是藥物開發面對的主要挑戰之一，局部用藥（例如治療膝關節炎）可能比全身用藥更具有安全性。
雖然抗衰老藥物的開發還面對著包括監管、臨床試驗設計等多種挑戰，但是文章作者表示，這一策略代表著將醫療策略從治療“病人”轉為更廣泛的預防。這一重大進步有望給醫藥領域帶來變革，最大化地改善生活質量，并且減少年齡相關慢性病的花費。
參考資料：
[1] Partridge et al., (2020). The quest to slow ageing through drug discovery. Nature Reviews Drug Discovery, //doi.org/10.1038/s41573-020-0067-7.
注：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。
