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Nature：肆虐全球的冠狀病毒，你了解多少？

日期:2020-05-07
隨著新冠肺炎（COVID-19）大流行造成的死亡人數(shù)激增，科學(xué)家們正竭盡所能地發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）的生物學(xué)特性。5月4日，《Nature》雜志發(fā)表了其撰稿人David Cyranoski對(duì)冠狀病毒家族的全面介紹，為我們了解SARS-CoV-2及其病理學(xué)特征提供了參考。

doi:10.1038/d41586-020-01315-7
1912年，德國獸醫(yī)發(fā)現(xiàn)一只腹部腫大的貓具有發(fā)燒的癥狀，這被認(rèn)為是首次報(bào)道的冠狀病毒導(dǎo)致動(dòng)物衰弱的例子。1960年，英美研究人員在人體中分離出兩種能引起普通感冒的冠狀結(jié)構(gòu)病毒，在患病動(dòng)物中鑒定出的病毒也與之相似，具有相同的剛毛結(jié)構(gòu)，表面散布著尖銳的蛋白質(zhì)突起。由于這些病毒在電子顯微鏡下的形狀類似于日冕，因此被命名為冠狀病毒。
冠狀病毒充滿活力，狗冠狀病毒可以傷害貓，而貓冠狀病毒可以破壞豬的腸道。2003年嚴(yán)重急性呼吸道綜合癥（SARS）的爆發(fā)表明，冠中病毒也可以感染人并導(dǎo)致死亡。現(xiàn)在，由SARS-CoV-2引起的COVID-19大流行造成的死亡人數(shù)激增，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，該病毒已經(jīng)進(jìn)化出一系列適應(yīng)性變化，使其比人類迄今為止所遇到的其他冠狀病毒更具致死性。與其近親不同，SARS-CoV-2可以輕易攻擊人體多個(gè)部位，肺和呼吸道是主要目標(biāo)。
但是，關(guān)于這種病毒仍有許多未知，包括其確切的致死方式，致死性是否會(huì)演變得更強(qiáng)或更弱，以及它能否揭示冠狀病毒家族下一次爆發(fā)的信息。

圖片來源：Fabio Buonocore
冠狀病毒家族史
在攻擊人類的病毒中，冠狀病毒體積較大，直徑為125nm，含約3萬個(gè)堿基，擁有RNA病毒中最大的基因組，比艾滋病毒和丙型肝炎的基因組大三倍以上，比流感的基因組大兩倍。冠狀病毒也是少數(shù)具有基因組校對(duì)機(jī)制的RNA病毒之一，該機(jī)制可以防止病毒積累可能削弱其致病性的突變，這或許可以解釋為什么常用的抗病毒藥物（通過誘導(dǎo)突變來削弱病毒）并不能抑制SARS-CoV-2。雖然冠狀病毒的突變頻率低于其他病毒，但其能將RNA片段與其他冠狀病毒交換，發(fā)生較高頻率的重組，而當(dāng)兩個(gè)遠(yuǎn)緣冠狀病毒在同一細(xì)胞中發(fā)生重組時(shí)，會(huì)產(chǎn)生一種強(qiáng)大的病毒，它能感染新細(xì)胞并轉(zhuǎn)移到其他物種。
病毒核酸重組通常發(fā)生在蝙蝠中，蝙蝠攜帶61種已知可感染人類的病毒。在引起普通感冒的四種病毒中，有兩種（OC43和HKU1）來自嚙齒動(dòng)物，另外兩種（229E和NL63）來自蝙蝠。導(dǎo)致嚴(yán)重疾病的三種病毒SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2均來自蝙蝠。目前，SARS-CoV-2的起源仍未明確。研究人員曾發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2與云南山洞中蝙蝠攜帶的一種病毒具有96％的同源性，而二者的受體結(jié)合域不同；穿山甲中也檢測(cè)到一種冠狀病毒，其受體結(jié)合域相似，但與SARS-CoV-2的同源性僅為90%。3月6日及4月21日發(fā)表的兩篇論文發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2譜系于140多年前從穿山甲冠狀病毒中分離，隨后在過去40-70年的某個(gè)時(shí)間，SARS-CoV-2的祖先與蝙蝠中冠狀病毒分離，之后蝙蝠失去了其祖先中存在的有效受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域。這些結(jié)果表明，蝙蝠中冠狀病毒的許多分支以及穿山甲中攜帶與SARS-CoV-2相同受體結(jié)合域的冠狀病毒，可能仍具有引起大流行感染疾病的能力。

圖片來源：M. F. Boni et al. Preprint at bioRxiv //doi.org/10.1101/2020.03.30.015008 (2020).
“殺手”們是如何工作的？
已知的人類冠狀病毒可以感染許多細(xì)胞類型，但它們都主要引起呼吸道感染。引起普通感冒的四種病毒易侵襲上呼吸道，MERS-CoV和SARS-CoV則更易侵襲肺細(xì)胞。而SARS-CoV-2可以非常高效地完成這兩項(xiàng)工作。這也意味著SARS-CoV-2可以將普通感冒冠狀病毒的傳播能力與MERS-CoV和SARS-CoV的致死率混合在一起。這是一種不幸且危險(xiǎn)的冠狀病毒株組合。
研究人員發(fā)現(xiàn)，在癥狀開始之前，SARS-CoV-2就能將病毒顆粒從喉嚨中釋放到唾液中，而SARS-CoV只有當(dāng)癥狀全面爆發(fā)時(shí)才會(huì)釋放傳播。與SARS-CoV、MERS-CoV和動(dòng)物冠狀病毒類似，SARS-CoV-2感染會(huì)引發(fā)一種過度的免疫反應(yīng)——細(xì)胞因子風(fēng)暴，可導(dǎo)致多器官衰竭和死亡。這種病毒還會(huì)感染腸道、心臟、血液、精子、眼睛，可能還會(huì)感染大腦，損害腎臟、肝臟和脾臟，所有血液供應(yīng)到達(dá)的器官或組織都可能被感染。但是目前尚不清楚這些組織損害是由病毒造成的，還是由細(xì)胞因子風(fēng)暴造成的。
無論是感染呼吸道還是肺部，SARS-Cov-2都會(huì)利用其突刺蛋白破壞宿主細(xì)胞的保護(hù)膜。該蛋白的受體結(jié)合域與一種名為ACE2的受體結(jié)合，后者在全身各器官的動(dòng)脈和靜脈內(nèi)膜上都有表達(dá)，但在肺泡和小腸內(nèi)膜上的表達(dá)尤為密集。SARS-CoV和SARS-CoV-2都能與ACE2結(jié)合，但是SARS-CoV-2與ACE2結(jié)合的能力是SARS-CoV的10-20倍。除此之外，SARS-COV-2似乎可以利用宿主體內(nèi)的弗林蛋白酶來裂解病毒突刺蛋白，這是真核生物中廣泛參與前體蛋白切割的一種內(nèi)切蛋白酶，能激活SARS-CoV-2突刺蛋白中影響病毒穩(wěn)定性的位點(diǎn)。研究人員認(rèn)為，該酶的參與或許可以解釋為什么SARS-CoV-2如此擅長在細(xì)胞間轉(zhuǎn)移以及在人類之間傳播。杜蘭大學(xué)的病毒學(xué)家Robert Garry估計(jì)，SARS-CoV-2侵入肺部的能力是SARS-CoV的100 - 1000倍。

圖片來源：nature doi:10.1038/d41586-020-01315-7
SARS-CoV-2將何去何從？
一些研究人員希望，隨著時(shí)間的推移，新冠病毒的致病性會(huì)隨著其在人體內(nèi)發(fā)生的一系列變異而減弱。按照這種邏輯，它將變得不那么致命，但也更易傳播。但目前沒有發(fā)現(xiàn)其有任何減弱的現(xiàn)象。
世界衛(wèi)生組織SARS研究和流行病學(xué)部門負(fù)責(zé)人Klaus Stohr說：“如果新冠病毒可能會(huì)給人們提供部分保護(hù)的抗體，而這種病毒的校對(duì)機(jī)制意味著它不會(huì)很快變異，那么被感染過的人將會(huì)得到一定的保護(hù)。”

Stohr認(rèn)為，SARS-CoV-2會(huì)像其他四種比較溫和的人類冠狀病毒一樣持續(xù)傳播，但其致死率會(huì)逐漸下降。1990年發(fā)表在《Epidemiol. Infect》上的一項(xiàng)研究結(jié)果也支持該觀點(diǎn)：當(dāng)人們感染引發(fā)普通感冒的冠狀病毒229E時(shí)，他們的抗體水平將在兩周后達(dá)到峰值，一年后略有上升，盡管這并沒有阻止一年后的感染，但隨后的感染幾乎沒有癥狀，病毒脫落的時(shí)間也更短。OC43冠狀病毒也為這次大流行的走向提供了一個(gè)模型，它在1890年從老鼠轉(zhuǎn)移到牛群，最后傳染給了人類，并在當(dāng)時(shí)導(dǎo)致了全球超過100萬人死亡。如今OC43繼續(xù)在廣泛傳播，這可能是由于持續(xù)接觸該病毒使絕大多數(shù)人對(duì)其免疫。但目前還不清楚類似的情況是否會(huì)發(fā)生在SARS-CoV-2上。

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參考資料：

[1] Profile of a killer: the complexbiology powering the coronavirus pandemic.

[2] Accelerated viral dynamics in batcell lines, with implications for zoonotic emergence.

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