視點 | 一文讀懂“優先審評憑劵”的前世今生

日期:2020-02-24

一些傳染病和寄生蟲病，造成嚴重的醫療衛生負擔。但由于這些疾病的患者，大多數經濟狀況不佳，因此，對這類疾病的治療藥物的研發投入，往往不盡如人意。從藥品監管方面，如何通過對各方有利的制度設計，激勵相關產品研發，破解這樣的難題？

優先審評憑券設想提出

在2006年公開發表于Health Affairs雜志上的一篇論文中，來自于杜克大學的David B. Ridley, Henry G. Grabowski和Jeffrey L. Moe博士，首次提出優先審評憑劵（priority review voucher，PRV）的設想。這篇論文建議，在批準相關新藥申請的同時，可授予針對這類被忽視疾病治療藥物的開發者“優先審評憑券”。根據相關設想，優先審評憑劵，可為藥品開發者審評節省時間。同時，優先審評憑劵可出讓或出售給其它醫藥商，用于新藥申請優先審評。在運作有序的市場中，借助優先審評憑劵，有望加速被忽視疾病的治療藥物研發。最終的目的，是使發展中國家和發達國家的消費者和納稅人，能夠以較低的成本，從成功開發的藥物獲益。

圖片來源：參考資料[2]?

在這篇文章發表之前，Ridley博士在多次會議上介紹過這一想法。這些會議，包括2004年6月的藥品信息學會（DIA）會議，2005年1月的美國經濟學會（American Economic Association，AEA）會議，2005年7月的國際衛生經濟學學會（IHEA）會議。在Health Affairs上發表醫療器械創新網相關的文章后不久，2006年3月7日，Ridley博士受邀，在全國記者俱樂部（National Press Club）介紹相關設想。在新聞發布會之后，《國會季刊》記者Laura Blinkhorn女士告訴Ridley博士，來自堪薩斯州的共和黨參議員Sam Brownback會對這一想法感興趣。隨后，文章作者David Ridley和Jeff Moe博士拜會了Brownback參議員和隨員。Brownback參議員隨后提出《消除被忽視疾病修正案》提案，該修正案的主要思想，就來自于上述文章。來自俄亥俄州的民主黨參議員Sherrod Brown和其他人士，加入了Brownback參議員提案支持者行列。
2008年，比爾-蓋茨先生在達沃斯世界經濟論壇演講時表示，政府能夠做的一些最高層次的杠桿化的工作，是以創造市場激勵措施，來改善生活的方式制定政策和投入資金。根據時任總統布什在2007年簽署的法律，開發瘧疾或結核病等被忽視疾病新藥的醫藥公司，都可以獲得FDA對他們制造的另一種產品的優先審評。如果有公司正在開發一種新的瘧疾治療藥品，那么這家公司有利可圖的降膽固醇藥物就有可能提前一年上市；這樣的優先審評，可能帶來價值數億美元的獲益，從而實現多贏。

相關立法

2007年FDA修正案法案規定了用于被忽視的熱帶病的優先審評憑劵計劃。2012年FDA安全與創新法案，將優先審評憑劵計劃擴展至兒童罕見病用藥。依據2016年簽署的《21世紀治愈法案》，將優先審評憑劵計劃擴展至物質威脅醫藥對策。?

▲優先審評憑券計劃的主要發展節點（圖片來源：參考資料[2]）?

優先審評憑劵，可謂一石多鳥，在激勵針對被忽視和罕見病的治療藥物開發的同時，加快潛在的重磅炸彈式藥品的審批，讓患者更快獲得這些治療藥物。
藥品獲得優先審評，不可避免地占用審評資源，可能會減慢其它藥品的審評速度。因此，在制度設計上，需要最大程度地避免上述情況地發生。為了向FDA提供更多資源并降低成本，依據相關法規，優先審評憑劵持有者，需要向FDA支付額外的費用（2018財年為280萬美元，而2012財年時，高達500萬美元）。FDA可以在每年一度的預算請求中，包含對兌付憑劵的預期。例如，如果FDA每年有4份兌付憑劵贖回，就可在預算請求中，要求額外的1000萬美元。
優先審評憑劵可出讓。例如，一家小公司，可能會獲得開發用于被忽視疾病藥物的優先審評憑劵，如果將其出售給大公司，由受讓方用于具有商業前景的疾病治療藥品申請的審評。出讓方的相關新藥申請，以及受讓方相關新藥申請，都將在FDA獲得優先審評資格。

優先審評憑劵制度的影響

FDA用于熱帶病的優先審評憑劵計劃，使得不同的利益攸關方之間的開創性合作，成為可能。由于優先審評憑劵計劃，投資者更愿意為開發被忽視疾病治療藥品的企業家提供資金。例如，NanoViricides公司開發在美國等市場具有巨大銷售潛力的抗病毒藥物，例如用于艾滋病和流感的藥品。由于優先審評憑劵的激勵，這家公司開始開發一種登革熱治療藥物。NanoViricides公司首席執行官Eugene Seymour博士表示，在了解到優先審評憑劵計劃后，這家公司開始推動用于治療登革熱/登革出血熱藥物的開發，相關藥物，在FDA列出的優先審評憑劵資質類別中，屬于病毒性疾病用藥。該藥物在NanoViricides公司的平臺開發，已經完成最初的測試。Seymour博士表示，與多個機構進行了認真的討論，其中包括美國疾控中心（CDC）的登革熱部門負責人，對方承諾，給予臨床試驗支持；南美洲的一個大型基金會希望，相關新藥在美國獲批后，就藥品銷售展開討論。如果沒有優先審評憑劵計劃，這些都無從發生。?

圖片來源：Pixabay
同樣，全球衛生投資基金（Global Health Investment Fund）宣布向澳大利亞非營利性藥品開發機構Medicines Development提供1千萬美元，用于完成用于治療河盲癥的莫西他丁的注冊。由于富裕國家并沒有受到河盲癥的影響，因此莫西他丁并未受到太多關注。但是，如果莫西他丁獲批，那么就能夠有助于加速根除河盲癥。此外，如果相關藥品獲得FDA批準，并獲得優先審評憑劵，該基金會將分享出讓憑劵所得的部分回報，將相關的資金，投入全球衛生事業。該基金會首席執行官Mark Sullivan先生表示，該基金會能夠吸引完成莫西他丁開發最后階段所需的資金，是得益于優先審評憑劵價值體現的直接結果。如果沒有這種機制，莫西他丁就錯過了服務于全球健康的機會。
此外，總部位于西雅圖的國際非營利衛生組織PATH在新聞稿中表示，該組織與政府、非營利組織和商業伙伴聯合體一起，打算尋求FDA批準三苯雙脒（TrBD）用于顯著改善鉤蟲感染治療。

優先審評憑劵資質

要符合優先審評憑劵資質的藥品或疫苗必須符合以下標準。
1. 治療以下疾病之一：

致盲性沙眼
布魯里潰瘍
美洲錐蟲病（2015年由FDA增加）
奇昆古尼亞病毒病（Chikungunya virus disease）（2018年由FDA增加）
霍亂
隱球菌腦膜炎（Cryptococcal meningitis）（2018年由FDA增加）
登革熱
麥地那絲蟲病
肝片吸蟲病
絲狀病毒（包括埃博拉病毒）（2014年通過國會立法增加）
非洲人類錐蟲病（河盲癥）
拉沙熱（2018年由FDA增加）

2. 不含任何其它FDA批準的任何申請中的活性成分（包括任何活性成分的酯或鹽）。
3. 在治療方面有重大進展，或在沒有可用治療藥物的情況下，提供治療手段，以其自身所體現出的優勢，獲得優先審評資質。

獲得優先審評憑劵情況

▲2009-2019年期間，獲得優先審評憑劵的情況（數據來源：參考資料[23]，藥明康德內容團隊制圖）

▲截至2019年9月30日，FDA授予優先審評憑券的情況（數據來源：參考資料[2]，藥明康德內容團隊制圖）

▲2009-2019財年，授予優先審評憑券情況（圖片來源：參考資料[2]）

出讓價格隨行就市

憑劵的出讓額，取決于供應和需求。憑劵的價值，涉及到三個因素：之前的出讓額，由于先發優勢而延長的有效專利壽命，以及比競爭對手較早進入的競爭優勢。憑劵的價值，還取決于藥品的治療領域。
首筆憑劵出讓交易，發生在2014年。當時，賽諾菲/再生元公司以0.675億美元的成交價受讓憑劵。2015年，賽諾菲再次獲得憑劵出讓價格，上漲至3.5億美元。
2015年，歐洲監管機構批準安進公司的膽固醇藥物Repatha兩個月之后，才批準賽諾菲/再生元公司的Praluent。而在美國，由于使用了優先審評憑劵，賽諾菲/再生元公司的Praocity比Repatha提前一個月獲批。
下圖為2008-2019年間，優先審評憑券出讓金額的變化情況。今年2月17日，Vifor公司宣布，購入一份優先審評憑劵，但未披露轉讓方。?

▲2009-2019年期間，優先審評憑劵出讓情況（圖片來源：參考資料[23]）

▲優先審評憑券出讓金額變化情況（圖片來源：參考資料[2]）

優先審評憑劵有效期

依據相關法案規定，優先審評憑劵不會過期。此外，針對被忽視疾病的優先審評憑券計劃（2007年制定），沒有退出期限。然而，罕見兒科疾病計劃將于2020年10月到期，但如果藥品在2022年10月獲得批準，那么認定為罕見兒科疾病治療藥品仍可獲得憑券。罕見兒科疾病計劃計劃可展期，國會已多次將該計劃展期。

優先審評憑劵制度的擴展

擴展至歐盟地區
在2010年發表于《柳葉刀》雜志的文章中，David Ridley博士等建議，將優先審評憑劵制度擴展到歐盟。這篇文章中提出的歐盟憑劵制度，將由歐洲藥品管理局（EMA）提供優先注冊審評，由歐盟成員國做出加速定價和報銷決策。
專利延伸
受藥品優先審評憑劵制度的啟發，2012年，美國專利與商標辦公室（USPTO）啟動了一項名為“人道用途專利”的試點計劃，鼓勵企業申請用于應對人道挑戰的專利技術。獲得認定者，可請求將專利復審程序移到隊列的前面；也可請求，將面對專利申訴和干涉委員會的專利申訴案，移至隊列前；或加快專利的審查，以在12個月內對申請作出最終決定。適用的申請類別包括醫療技術、食品與營養、清潔技術和信息技術。2013年，USPTO頒發了10份加速證書。
擴展至罕見兒科疾病

2012年《FDA安全與創新法案》（FDASIA）第908條規定了罕見兒科疾病優先審評憑劵激勵計劃，將憑劵計劃擴展至罕見兒科疾病。獲得兒科用藥PRV資質的藥品或生物制品必須符合下述條件：不含有以前已被FDA批準的活性成分；有資質獲得優先審評（除了獎勵性的優先審評外）；用于治療罕見兒科疾病；依靠研究兒科人群和用于該人群的藥品劑量研究的臨床數據；不尋求罕見兒科疾病用藥原始申請中的成人適應癥批準。

▲用于熱帶病和罕見兒科疾病的優先審評憑劵計劃對比（數據來源：參考資料[23]，藥明康德內容團隊制圖）
擴展至物質威脅醫療對策
依據相關立法，優先審評憑券計劃，擴展至(化學、生物、放射、核)物質威脅醫療對策申請。

優先審評憑劵制度的局限

對于即便在沒有該憑劵激勵計劃的情況下，也能夠開發出相關藥品的醫藥商，這種優先審評憑劵激勵的方式，類似于慈善捐贈稅收減免，即使在沒有稅收優惠的情況下，也可以實現。
優先審評憑劵計劃，還獎勵在全球其它地方已有上市的一些醫藥商。用于某些疾病的一些藥品，在其它國家已經上市，但沒有在美國注冊，因此，相關藥品可能有資質獲得優先審評憑劵。對于在美國以外的地區上市已超過3年時間的藥品，一些人士向國會呼吁，請求認定這些藥品不符合憑劵資質。但這樣的藥品，在美國注冊也具備一些優勢，能夠使得藥品有資質獲得保險支付，并能夠向在部署時經常遭遇被忽視疾病的本國人士供應藥品。
只是通過優先審評憑券激勵，可能不足以解決實際困難。應對這些造成嚴重負擔的疾病，可能需要更多的資源。哈佛大學發展經濟學教授Michael Kremer及其同僚提出“前置市場承諾”（Advanced Market Commitments），呼吁為瘧疾、肺結核和HIV/艾滋病等負擔嚴重的被忽視疾病創造市場。?

圖片來源：參考資料[2]
現有激勵措施，不能確保獲得現有的治療藥物。一些開發者，例如全球健康藥品開發組織（Medicines Development for Global Health），已經為這一組織開發的藥品制定了計劃。一些人士建議，所有的醫藥商都應該擁有這樣的計劃。如果沒有這樣的計劃，可能需要政府或基金會的資金來采購用于貧困人口的治療藥品。
優先審評憑劵激勵，有可能會占用FDA資源。因此，依據相關法律規定，醫藥商需要向FDA支付額外費用，并要求憑卷持有人，在使用憑卷前90天通知FDA。此外，有批評人士認為，這樣的優先審評可能存在隱患。盡管優先評估并不意味著忽視安全性或有效性研究，但如果FDA受到壓力，而加速趕上規定的為期6個月的優先審評期限，可能更容易犯錯。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。

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注：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

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